1612 wurde das Krankenhaus erstmals, durch Spenden finanziert, in Betrieb genommen. Vom damaligen Standort am Bessunger Tor wurde es 1808 in die Grafenstraße, auf das heutige Gelände, verlegt. 1823 wurde das Haus von der Stadt übernommen und in der Folge mehrfach erweitert. 1912, inzwischen in Städtisches Krankenhaus umbenannt, existierten bereits 500 Betten. 1944 wurde die Klinik zerstört, der Wiederaufbau nach dem Krieg wurde nach und nach vollzogen. Ein weiterer Standort in Darmstadt-Eberstadt kam hinzu.[2] Dieser zweite Standort wurde Ende 2020 aufgegeben. Seitdem befinden sich alle Kliniken in einem Neubau auf dem Campus in der Innenstadt.
Das Gebäude der Frauenklinik steht, als sogenannter „Meisterbau“ von Otto Bartning erbaut, unter Denkmalschutz. Das Gebäude wurde 1954 fertiggestellt.
In der alten Eingangshalle des Klinikums (Peter-Grund-Bau) befindet sich ein Mosaik von Helmut Lander.[4]