Nach Beendigung seiner Studien kehrte er 1904 an die University of Notre Dame zurück, wo er zum Professor für Botanik berufen wurde. Dort beschrieb er eine Reihe neuer Pflanzenarten (sein botanisches Autorenkürzel lautet „Nieuwl.“). Die von ihm bereits während des Studiums gemachten Beobachtungen bei der Acetylen-Arsentrichlorid-Reaktion wurden später weiter entwickelt und führten schließlich 1918 zur Entwicklung des nach dem Chemiker Winford Lee Lewis benannten Lewisit, welches von der US Army als Giftgas im Ersten Weltkrieg eingesetzt wurde.
1918 übernahm er an der Universität von Notre Dame die Professur für Organische Chemie. In den 1920er Jahren begann er als solcher mit der weiteren Erforschung der Reaktionen von Acetylen, die er ab 1925 in Zusammenarbeit mit den Chemikern des Unternehmens DuPont unter der Leitung von Wallace Hume Carothers durchführte. Diese Forschungen führten schließlich im April 1930 zur Synthese von Neopren, dem ersten kommerziell erfolgreich hergestellten synthetischen Gummi, das zunächst Dupren genannt wurde.
Literatur
Chambers Biographical Dictionary, S. 1122, Edinburgh 2002, ISBN 0-550-10051-2
Joel A. Vilensky: Dew of Death: The Story of Lewisite, America's World War I Weapon of Mass Destruction, Indiana University Press 2005