Wolfe-Barry war Schüler des Bauingenieurs John Hawkshaw und arbeitete mit ihm zusammen an mehreren Projekten. 1878 begann die berufliche Zusammenarbeit mit Henri Marc Brunel, dem Sohn von Isambard Kingdom Brunel. Im selben Jahr hatte Architekt Horace Jones erstmals eine Zugbrücke über die Themse vorgeschlagen. 1885 verabschiedete das Parlament ein Gesetz, das es der Corporation of London erlaubte, die Tower Bridge zu errichten. Jones war zum Architekten ernannt worden. Er starb jedoch im selben Jahr, woraufhin Wolfe-Barry die Verantwortung übernahm.
Neben der Tower Bridge war Wolfe-Barry an zahlreichen weiteren Projekten beteiligt. Dazu gehören:
1896 wurde er zum Präsidenten der britischen Bauingenieurverbandes ICE gewählt und 1897 als Knight Commander des Order of the Bath zum Ritter geschlagen. Wolfe-Barry spielte eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Industriestandards. 1901 war er bei der Gründung von British Standards beteiligt, von 1900 bis 1917 war er Vorsitzender von Cable & Wireless.