Wolfowitz emigrierte 1920 mit seinen jüdischen Eltern zusammen in die Vereinigten Staaten. Er studierte dort Mathematik und wurde Mitte der 1930er Jahre Mathematiklehrer an verschiedenen Highschools. Diese Tätigkeit übte er bis 1942 aus, als er an der New York University in Mathematik promovierte. 1938 lernte er Abraham Wald kennen, mit dem zusammen er bis zu Walds Tod 1950 zahlreiche Probleme der Wahrscheinlichkeitsrechnung und Statistik untersuchte. Im Jahr 1951 wurde Wolfowitz Mathematikprofessor an der Cornell University, an der er bis 1970 blieb. Anschließend lehrte er an der University of South Florida, bis er nach einem Herzinfarkt starb.
Sein Buch Coding Theorems of Information Theory ist ein Klassiker der Informationstheorie.