Gregory Smith, der die doppelte Staatsbürgerschaft von Kanada und den USA besitzt, wuchs als das älteste von vier Kindern des FilmproduzentenMaurice Smith und seiner Frau Terrea auf. Sein jüngerer Bruder Douglas Smith ist ebenfalls Schauspieler. Bereits mit 14 Monaten stand Gregory Smith für diverse Werbespots vor der Kamera. Im Alter von acht Jahren erhielt er 1991 seine erste Filmrolle als Gastdarsteller in der Fernsehserie Street Justice.
Von 2002 bis 2006 spielte er eine der Hauptrollen in der Fernsehserie Everwood, mit der er in Amerika zum Teenager-Idol avancierte. Für die Rolle wurde er mehrfach ausgezeichnet, so 2003 mit einem Young Artist Award. Von 2010 bis 2015 hatte Smith in der kanadischen Fernsehserie Rookie Blue eine Hauptrolle als Dov Epstein. 2012 führte er bei einer Folge der Serie erstmals Regie.
Gregory Smith ist seit dem 18. August 2018 mit der kanadischen Schauspielerin Taylor McKay verheiratet.
