Grahame war die Tochter eines Architekten und einer Theaterschauspielerin, die später Schauspiellehrerin wurde. Früh begann sie als Kind Theater zu spielen und brach deshalb auch ihre Schullaufbahn frühzeitig ab, um mit einem Theater auf Tournee zu gehen. Sie schaffte es bis zum New Yorker Broadway, wo sie in den 1940er-Jahren von HollywoodproduzentLouis B. Mayer für den Film entdeckt wurde. Ihr Filmdebüt gab sie 1944. Erste Aufmerksamkeit erregte sie in einer Nebenrolle in Frank CaprasIst das Leben nicht schön? (1946), in dem sie als etwas leichtlebige Violet Bick der von James Stewart gespielten Hauptfigur zeitweise den Kopf verdreht.
In der Ära des Film noir etablierte sich Grahame vor allem als Darstellerin von verruchten oder schwierigen Charakteren. Einen ihrer ersten Auftritte dieser Art hatte sie 1947 in dem Antisemitismus thematisierenden Thriller Im Kreuzfeuer (1947) an der Seite von Edward Dmytryk als eine untreue Ehefrau, die einem Mordverdächtigen, mit dem sie ausgegangen ist, kein Alibi verschaffen will. Dieser Auftritt brachte ihr eine erste Oscar-Nominierung als beste Nebendarstellerin. Eine ihrer wichtigsten Hauptrollen hatte sie an der Seite von Humphrey Bogart in dem damals weniger beachteten, aber heute als Kultfilm geltenden Film noir Ein einsamer Ort (1950) von Nicholas Ray. Sie und Bogart spielten ein Liebespaar, deren potenziell vielversprechende Beziehung an Mordermittlungen, Gewalt und psychischen Problemen zerbricht. 1953 erhielt sie die Oscar-Trophäe für ihre Nebenrolle in Stadt der Illusionen, in dem sie die oberflächliche Ehefrau eines von Dick Powell gespielten Drehbuchautoren verkörperte. Ebenfalls 1953 spielte sie neben Glenn Ford die undurchsichtige Gangsterbraut Debbie in dem Noir-Klassiker Heißes Eisen unter der Regie von Fritz Lang. Eine erneute Zusammenarbeit mit Fritz Lang folgte nur ein Jahr später bei Lebensgier (1954), der Neuverfilmung des französischen 1930er-Jahre-Klassikers Bestie Mensch. Ein erfolgreicher Ausflug in ein anderes Filmgenre bedeutete für sie der Musicalfilm Oklahoma! (1955), in dem sie die gutmütige, aber etwas naive Ado Annie Carnes verkörperte.
Nach 1956 ließ der Erfolg vor allem auf Grund privater Probleme deutlich nach. Ihre Filmauftritte wurden sporadischer und ab den 1960er-Jahren trat sie hauptsächlich als Gastdarstellerin in Fernsehserien auf, darunter Auf der Flucht, Mannix und The Name of the Game. In den 1970er-Jahren fand sie wieder verstärkte Beschäftigung im Kino als Charakterdarstellerin und trat unter anderem in einer Reihe von Horrorfilmen auf. Daneben spielte sie viel Theater in den USA und England. Noch in ihrem letzten Lebensjahr wirkte sie an dem Fernsehfilm Mr. Griffin and Me, der Fernsehserie Die unglaublichen Geschichten von Roald Dahl und dem Horrorfilm The Nesting – Haus des Grauens mit.
Privates
Gloria Grahame war insgesamt viermal verheiratet, zuerst von 1945 bis 1948 mit dem Schauspieler Stanley Clements. Ihr zweiter Ehemann war der Regisseur Nicholas Ray (Heirat 1948, Scheidung 1952), ihr vierter dessen Sohn Tony (Heirat 1960, Scheidung 1974), mit dem sie bereits während ihrer Ehe mit Nicholas ein Verhältnis gehabt hatte, wobei Tony noch minderjährig gewesen war.[1] Mit Nicholas hatte sie eines, mit Tony zwei ihrer vier Kinder. Zwischen beiden Ehen war sie noch mit dem Drehbuchautor und Regisseur Cy Howard verheiratet, mit dem sie eine Tochter, Paulette, hatte.