Er stammte aus bescheidenen Verhältnissen und erhielt seine Bildung am Collegio Romano. Die Priesterweihe empfing er am 20. Dezember 1777 und am 12. September 1778 wurde er von der Universität La Sapienza zum doctor theologiaepromoviert. Danach wirkte er als Sekretär des Erzbischofs von Ferrara, Kardinal Alessandro Mattei. Ab 1782 veröffentlichte er seine ersten Studien, welche die Geschichte der Abtei Fleury beschreiben, wobei er hieran gallikanische Tendenzen kritisierte. Bald wurde er zusammen mit Luigi Cuccagni Redakteur des Giornale ecclesiastico di Roma, das unter dem Schutz von Pius VI. ab dem 2. Juli 1785 in Rom erschien.
Giovanni Marchetti wurde im Rom Pius VI. als leidenschaftlicher Polemiker und unnachgiebiger Apologet des römischen Papsttums bekannt. Er war Theologe der Apostolischen Datarie, Examinator des römischen Klerus, Präsident der Casa del Gesù (1794–1814) und Prüfer der Akten der Synode von Pistoia, die vom 18. bis zum 28. September 1786 abgehalten wurde. Ferner beteiligte er sich an der Ausarbeitung der BulleAuctorem fidei, in der die Beschlüsse der Synode von Pistoia verurteilt wurden, und stellte in Zusammenarbeit mit Serafino Viviani die Akten (Testimonianze) über die Zerstörung der alten gallikanischen Kirche und die Gründung der konstitutionellen Kirche zusammen.
Nach Ausrufung der Römischen Republik wurde er beschuldigt, die Einwohner von Trastevere zum antifranzösischen Aufstand vom 25. Februar 1798 angestiftet zu haben, und wurde von den republikanischen Behörden in der Engelsburg inhaftiert. Am 4. April freigelassen, musste er am nächsten Tag Rom in Richtung Toskana verlassen. Im Juni 1800 zu Beginn der ersten Restauration nach Rom zurückgekehrt, war er Gründungsmitglied der Akademie für die Katholische Religion (4. Februar 1801) und setzte seine publizistische und theologische Tätigkeit fort. 1809 erneut von den französischen Behörden inhaftiert, wurde er während der napoleonischen Besetzung Roms in die Toskana verbannt und kehrte mit dem Beginn der neuerlichen Restauration zurück.
Philippe Bountry: Prélats Référendaires et officers de curie en fonctions sous la restauration (1814–1846). In: Souverain et pontife. Recherches prosopographiques sur la Curie Romaine à l’âge de la Restauration (1814–1846). École française de Rome, Rom 2002, Rz. 369–372 (französisch, Online-Ausgabe).