1762 wurde er ins Privy Council aufgenommen, gehörte dem Ministerium Bute an und wurde 1763 nach Butes Rücktritt Premierminister und Schatzkanzler. In dieser Stellung setzte er 1765 die berüchtigte Stempelsteuer durch, die den ersten Widerstand der nordamerikanischen Kolonien hervorrief.
Beim König in Ungnade gefallen, musste Grenville im Juli 1765 den Whigs weichen, brachte aber noch 1770 als Führer der Opposition das Gesetz über das Verfahren bei streitigen Wahlen (Grenville act) zustande. Er starb am 24. November 1770.
George Grenville heiratete 1749 Elizabeth Wyndham, eine Tochter von Sir William Wyndham, 3. Baronet. Ihr Bruder Charles Wyndham, 2. Earl of Egremont war 1763 unter Grenville als Premierminister Secretary of State for the Southern Department, doch er starb bereits im August des Jahres. Aus Grenvilles Ehe mit Elizabeth gingen vier Söhne und fünf Töchter hervor:
Charlotte Grenville (um 1751–1832) ⚭ 1771 Sir Watkin Williams-Wynn, 4. Baronet;
Grenville verteidigte seine Regierung in der Schrift Considerations on the commerce and finances of England (London 1765). Seine hinterlassenen Papiere gab W. J. Smith heraus (The Grenville Papers. 4 Bände 1852–53, Nachdruck 1970).
Romney R. Sedgwick: Grenville, George (1712–70). In: Romney R. Sedgwick (Hrsg.): The History of Parliament. The House of Commons 1715–1754. HMSO, London 1970, ISBN 0-1188-0098-1 (Online).
Dick Leonard: George Grenville: Able Premier, undermined by his own prolixity. In: ders.: British Prime Ministers from Walpole to Salisbury. The 18th and 19th centuries, Bd. 1, Routledge, London 2021, ISBN 978-0-367-46911-5, S. 65–77.