Mit zwölf Jahren begann der irischstämmige Albertson in Hollywood als Requisitenjunge zu arbeiten.[2] 1923 wirkte er in dem Stummfilm Die Karawane mit, wurde jedoch nicht im Abspann erwähnt. Seine Karriere erreichte ihren Durchbruch erst im Erwachsenenalter im aufkommenden Tonfilm, wo er Hauptrollen in zahlreichen Filmen spielte, zum Beispiel in John Fords U-Boot-Drama U 13 aus dem Jahre 1930. Ab Mitte der 1930er-Jahre nahm Albertsons Erfolg ab und er war außerhalb von zahlreichen B-Movie-Auftritten vornehmlich in Nebenrollen zu sehen. Er spielte unter anderem den Bruder von Katharine Hepburn in Alice Adams (1935) nach Booth Tarkingtons gleichnamigen Bühnenstück, außerdem den Bruder von Spencer Tracys Hauptfigur in Fritz Langs gesellschaftskritischem Filmdrama Blinde Wut (1936).
Nach einem Einsatz im Zweiten Weltkrieg setzte Albertson seine Karriere fort.[2] Während sein Aussehen zu Beginn seiner Karriere eher jungenhaft war, wurden seine Gesichtszüge in späteren Jahren sehr markant.[3] In seiner Nachkriegs-Karriere spielte er häufig verschmitzte oder lebensfrohe Geschäftsmänner, Taxifahrer oder Journalisten. Im Weihnachtsklassiker Ist das Leben nicht schön? trat etwa neben James Stewart als dessen Jugendfreund Sam Wainwright auf. 1960 übernahm er in Alfred Hitchcocks Thriller Psycho die Rolle des abstoßenden Millionärs, der mit einer von Janet Leigh gespielten Sekretärin flirtet, die dann später 40.000 US-Dollar von ihm entwendet.[3] Eine seiner letzten Rollen spielte er 1963 ebenfalls an der Seite von Leigh, nämlich in der Rolle des Bürgermeisters in Bye Bye Birdie. Daneben trat er in den 1950er- und 1960er-Jahren in zahlreichen Fernsehsendungen in Gastrollen auf. Insgesamt hatte Frank Albertson mindestens 190 Film- und Fernsehauftritte.
Von 1931 bis zur Scheidung im Jahre 1943 war er mit Virginia Shelley verheiratet, sie bekamen zwei Kinder. 1943 heiratete Albertson in zweiter Ehe die Schauspielerin Grace Gillern (1919–2014), diese Ehe hielt bis zu seinem Tod im Jahre 1964.[2][4] Albertson und Gillern hatten wiederum drei Kinder, wobei es allerdings im Juli 1956 zu einem tragischen Unfall in New York kam: Albertsons Ehefrau Grace Albertson verlor die Kontrolle über ihren Wagen, welcher sich dreimal überschlug. Ihre gemeinsame, jüngste Tochter Mundy Albertson sowie Grace Albertsons Mutter wurden dabei getötet. Frank Albertson starb 1964 im Alter von 55 Jahren im Schlaf.
Für seine Filmarbeit wurde der Schauspieler mit einem Stern auf dem Hollywood Walk of Fame geehrt.
