Die Eerste Divisie 1980/81 war die 25. Spielzeit der zweithöchsten niederländischen Fußballliga. Sie begann am 24. August 1980 und endete am 30. Mai 1981.
Die 19 Mannschaften spielten aufgeteilt in einer Hin- und einer Rückrunde jeweils zwei Mal gegeneinander. Damit bestritt jedes Team 36 Saisonspiele. Der Meister stieg direkt in die Eredivisie auf. Der zweite Aufsteiger wurde in einer Play-off-Runde zwischen den vier Staffelsieger ermittelt.
Die vier Staffeln bestanden aus den Spieltagen 1–9, 11–18, 19–27 und 28–36. War eine Mannschaft zweimal Staffelsieger ging dieser an den Zweitplatzierten. War auch der schon qualifiziert, ging der Platz an den besten nicht qualifizierten Verein.
Der FC Vlaardingen '74 zog aus finanziellen Gründen nach der Saison zurück und wurde anschließend aufgelöst.
Kreuztabelle
Die Kreuztabelle stellt die Ergebnisse aller Spiele dar. Die Heimmannschaft ist in der ersten Spalte aufgelistet, die Gastmannschaft in der obersten Reihe. Die Ergebnisse sind immer aus Sicht der Heimmannschaft angegeben.