Humphrey besuchte die Highschool in seiner Heimatstadt Shawnee, Oklahoma. Er ging ab 2017 auf die University of Oklahoma und spielte College Football für die Oklahoma Sooners. Nach einem Redshirtjahr war er ab 2018 Stammspieler auf der Position des Centers. In der Saison 2018 gewann die Offensive Line der Sooners den Joe Moore Award als beste Offensive Line im College Football. In den folgenden beiden Spielzeiten wurde Humphrey jeweils in das All-Star-Team der Big 12 Conference gewählt sowie als Big 12 Offensive Lineman of the Year ausgezeichnet. Nach dem Sieg im Cotton Bowl Classic zum Abschluss der Saison 2020 gab er seine vorzeitige Anmeldung für den folgenden NFL Draft bekannt. Humphrey bestritt 39 Spiele für die Oklahoma Sooners, davon 37 als Starter.[1][2]
In der Saison 2023 wurde Humphrey erneut in den Pro Bowl gewählt.[7] Erneut zog er mit den Chiefs in den Super Bowl ein, im Super Bowl LVIII war Kansas City mit einem 25:22 nach Overtime gegen die San Francisco 49ers erneut siegreich.[8]