1981 gründete Chris Isaak mit James Calvin Wilsey (Gitarre), Kenney Dale Johnson (Schlagzeug), und Rowland Salley (Bass) die Band Silvertone. 1985 brachte er sein erstes Solo-Album, Silvertone, heraus. Sein Deutschland-Debüt hatte er am 28. Oktober 1985 im Onkel Pö in Hamburg.
Sein wohl bekanntester Titel ist das 1989 entstandene Liebeslied Wicked Game, das nach seiner Veröffentlichung aber zunächst unbeachtet blieb. Erst durch die Verwendung der Instrumentalversion in einer Schlüsselszene von David Lynchs Film Wild at Heart gewann der Titel an Popularität und erzielte Ende 1990 bzw. Anfang 1991 Top-10-Platzierungen u. a. in den britischen, amerikanischen und auch deutschen Charts. Zum Erfolg trug dabei auch der Schwarz-Weiß-Clip mit dem dänischen Model Helena Christensen bei.
Mit dem wiederveröffentlichten Song Blue Hotel (dieser stammte ursprünglich aus dem Jahr 1986) hatte Isaak im Frühjahr 1991 noch einen weiteren Top-20-Hit.
Der Sänger trat auch als Schauspieler in Erscheinung, unter anderem in Filmen wie Little Buddha, Das Schweigen der Lämmer und Die Mafiosi-Braut. In den Vereinigten Staaten war er von 2001 bis März 2004 in seiner eigenen Fernsehserie The Chris Isaak Show zu sehen. Die Serie zeigte das fiktive Alltagsleben des Rock-Musikers.
Im Jahr 2009 war er Gastgeber der Show The Chris Isaak Hour, die auch der deutsche Biography Channel ausstrahlte. Isaak begrüßte in jeder Folge einen neuen Musikstar (beispielsweise Yusuf Islam oder die Smashing Pumpkins), um mit ihm live im Studio zu musizieren und ins Gespräch zu kommen. Insgesamt gab es acht Ausgaben.[1]
2015 gehörte er zu den Juroren der 7. Staffel der australischen TV-Casting-Show The X Factor.
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