Von 1940 bis 1945 studierte er in Caracas an der dortigen Hochschule für Bildende Kunst (Escuela de Artes Plasticas y Aplicadas de Caracas).
1986 wurde Cruz-Diez zum Professor und Direktor der Abteilung Kunst am IDEA – Institut International d’Etudes Avancées in Caracas berufen.
Wichtige Kategorien seiner künstlerischen Arbeit sind Transchromie (Begehbare Installationen), Couleur Additive (Farbaddition im Grenzbereich zweier Farben), Physichromie (Variierende Lichteffekte durch Bewegung), Induction Chromatique (Optisches Nachbild) und Environnement Chromointerférent (Mittels computergesteuerter Projektion wird ein Raum von sich vertikal bewegenden Lichtstreifen erfasst).