Hornsby wurde am renommierten Berklee College of Music ausgebildet. Weltweit bekannt wurde er 1986 mit seinem Hit The Way It Is, der in den USA Platz 1 erreichte. Für das gleichnamige Album, das er wie auch die Nachfolger Scenes from the Southside (1988) und A Night on the Town (1990) mit seiner Band The Range aufnahm, erhielt er zusammen mit der Band seinen ersten Grammy als bester neuer Künstler. In den 1990er Jahren setzte Hornsby seine Karriere als Solokünstler fort und veröffentlichte verschiedene Alben. Ende der 1990er Jahre formierte er als feste Gruppe The Noise Makers aus den Musikern seiner Tournee-Begleitband.
Neben seinen Soloprojekten arbeitete Hornsby auch vielfach mit anderen Musikern zusammen, etwa Bill Evans, Stevie Nicks, Pat Metheny, Don Henley oder Bonnie Raitt. Für Huey Lewis schrieb er 1986 den Hit Jacob's Ladder und für Henley The End of the Innocence. Zu Beginn der 1990er Jahre trat er auch als Keyboarder und Akkordeonist der Grateful Dead auf. 2007 entstanden in Zusammenarbeit mit dem Country- und Bluegrass-Musiker Ricky Skaggs das Album Ricky Skaggs & Bruce Hornsby,[1] sowie in Zusammenarbeit mit dem bekannten Schlagzeuger Jack DeJohnette und dem Bassisten Christian McBride das vielbeachtete Jazz-Album Camp Meeting.
Besonders für seine instrumentale Musik wurde er mehrfach für einen Grammy nominiert und zweimal ausgezeichnet:
Hornsby und seine Frau Kathy haben zwei Söhne, die nach berühmten Klavierspielern benannt sind: Russell nach Leon Russell, mit dem Bruce Hornsby um 1990 mehrmals zusammenarbeitete, und Keith nach Keith Jarrett. Keith ist Basketballprofi und spielte in der Saison 2020/2021 bei den EWE Baskets Oldenburg.[2]