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Benutzer:Pathsofglory2/DDX3X

Die ATP-abhängige RNA-Helikase DDX3X ist ein Enzym, das beim Menschen vom Gen DDX3X kodiert wird.[1][2][3]

Funktion

DEAD-Box-Proteine sind mutmaßliche RNA-Helikasen, die durch das konservierte Motiv Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD) charakterisiert sind. Sie sind an einer Reihe zellulärer Prozesse beteiligt, die mit Veränderungen der RNA-Sekundärstruktur einhergehen, etwa der Translationsinitiation, dem nukleären und mitochondrialen Spleißen sowie dem Aufbau von Ribosomen und Spleißosomen. Aufgrund ihrer Verteilungsmuster wird angenommen, dass einige Mitglieder dieser Familie an Embryogenese, Spermatogenese sowie an zellulärem Wachstum und Zellteilung beteiligt sind. DDX3X kodiert ein DEAD-Box-Protein, das spezifisch mit dem Core-Protein des Hepatitis-C-Virus interagiert, was zu einer Veränderung der intrazellulären Lokalisation führt. Das Gen besitzt ein Homolog in der nicht rekombinierenden Region des Y-Chromosoms; die Proteinsequenz ist zwischen DDX3X und seinem Y-chromosomalen Homolog zu 91 % identisch.[3]

Es wurde gezeigt, dass DDX3X eine wichtige Rolle bei der Translationsinitiation spielt, indem es mit dem Ribosomenkomplex interagiert und die 5′-UTR – insbesondere bei komplex strukturierten Sequenzen – vor dem Ribosomen-Scanning entwindet und auflöst.[4] Diese Wechselwirkung mit der Translationsmaschinerie wird durch Aminosäuren an den Positionen 38–44 vermittelt.[5] Ein Reporter zur Untersuchung von Funktion und Aktivität von DDX3X bei der 5′-UTR-Verarbeitung mit dem Namen helicase activity reporter for translation (HART) wurde verwendet, um die durch DDX3X entwundenen Strukturen aufzudecken.[4]

DDX3X schwächt RNA-RNA-Wechselwirkungen innerhalb von G3BP1-getriebenen RNP-Granula ab. Die Destabilisierung dieser Granula setzt mRNA-Transkripte frei, die zuvor in den Granula sequestriert waren, und stellt damit ihre Verfügbarkeit und Translatierbarkeit wieder her.[6]

Subzellulärer Transport

DDX3X erfüllt seine Funktionen sowohl im Zellkern als auch im Zytoplasma und verlässt den Kern über den Kern-Exportweg Exportin-1/CRM1. Zunächst wurde berichtet, dass die Helikasedomäne von DDX3X für diese Wechselwirkung notwendig sei, während die kanonischen Merkmale des Transportwegs – das Vorhandensein eines Kern-Export-Signals (NES) auf DDX3X und die Bindung von Ran-GTP an Exportin-1 – entbehrlich seien.[7] Inzwischen wurde gezeigt, dass die Bindung und der Transport von DDX3X durch Exportin-1 weder die Helikasedomäne von DDX3X erfordern noch explizit NES- und Ran-GTP-abhängig sind.[8]

Rolle bei Krebs

DDX3X ist an vielen verschiedenen Krebsarten beteiligt. So wird es beispielsweise in Brustepithelkrebszellen abnormal exprimiert, wobei HIF1A unter Hypoxie dessen Expression aktiviert.[9] Die verstärkte Expression von DDX3X durch HIF1A unter Hypoxie wird durch die direkte Bindung von HIF1A an das HIF1A-Response-Element ausgelöst,[9] wie mittels Chromatin-Immunpräzipitation und Luziferase-Reporter-Assay verifiziert wurde. Da die Expression von DDX3X durch die Aktivität von HIF1A beeinflusst wird, wurde auch die Co-Lokalisation dieser Proteine in MDA-MB-231-Xenograft-Tumorproben nachgewiesen.[9]

In HeLa-Zellen reguliert DDX3X den Zellzyklus über Cyclin E1.[10] Genauer wurde gezeigt, dass DDX3X direkt an die 5′-UTR von Cyclin E1 bindet und damit dessen Translation erleichtert. Erhöhte Proteinwerte von Cyclin E1 vermitteln nachweislich den Übergang in die S-Phase.[10]

Überleben, Migration und Proliferation von Melanomzellen werden durch die Aktivität von DDX3X beeinflusst.[11] Melanomzellen mit niedriger DDX3X-Expression zeigen eine hohe Migrationsfähigkeit, niedrige Proliferationsrate und reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Vemurafenib. Hingegen sind Zellen mit hoher DDX3X-Expression wirkstoffempfindlich, proliferativer und weniger migratorisch. Die translationalen Effekte auf den Melanom-Transkriptionsfaktor MITF können diese Phänotypen erklären.[11] Die 5′-UTR der MITF-mRNA enthält ein komplexes RNA-Regulon (IRES), das von DDX3X gebunden und aktiviert wird; die Aktivierung des IRES führt zur Translation der MITF-mRNA. Mäuse, denen Melanomzellen mit deletiertem IRES injiziert wurden, zeigen einen aggressiveren Tumorverlauf, einschließlich erhöhter Lungenmetastasierung.[11] Im Melanom wird DDX3X durch Vemurafenib über einen bislang unbekannten Mechanismus beeinflusst. Reduzierte DDX3X-Spiegel während der Wirkstoffbehandlung erklären die Entstehung wirkstoffresistenter Zellen, die häufig mit niedriger MITF-Expression einhergehen.[11][12][13]

Klinische Bedeutung

Mutationen im Gen DDX3X werden mit dem Medulloblastom in Verbindung gebracht.[14] Beim Melanom ist eine niedrige Expression des Gens mit einem schlechten metastasenfreien Fernüberleben assoziiert.[15] Außerdem ist der mRNA-Spiegel von DDX3X in gepaarten Melanombiopsien nach Rezidiv bei Patienten unter Vemurafenib-Therapie sowie in fortschreitenden Tumoren niedriger.[16][11]

Mutationen im DDX3X-Gen verursachen außerdem das DDX3X-Syndrom, das überwiegend Mädchen und Frauen betrifft und sich durch Entwicklungsverzögerung oder -störung, Autismus, ADHS und Muskelhypotonie äußert.

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ B. T. Lahn, D. C. Page: Functional coherence of the human Y chromosome. In: Science. Band 278, Nr. 5338, Oktober 1997, S. 675–680, doi:10.1126/science.278.5338.675, PMID 9381176.
  2. ↑ S. H. Park, S. G. Lee, Y. Kim, K. Song: Assignment of a human putative RNA helicase gene, DDX3, to human X chromosome bands p11.3→p11.23. In: Cytogenetics and Cell Genetics. Band 81, Nr. 3–4, Oktober 1998, S. 178–179, doi:10.1159/000015022, PMID 9730595.
  3. ↑ a b Entrez Gene: DDX3X DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 3, X-linked. National Center for Biotechnology Information, abgerufen am 5. Mai 2026.
  4. ↑ a b Kevin C. Wilkins, Till Schroeder, Sohyun Gu, Jezrael L. Revalde, Stephen N. Floor: A novel reporter for helicase activity in translation uncovers DDX3X interactions. In: RNA. Band 30, Nr. 8, 1. August 2024, ISSN 1355-8382, S. 1041–1057, doi:10.1261/rna.079837.123, PMID 38697667.
  5. ↑ Lorenzo Calviello, Srivats Venkataramanan, Karol J. Rogowski, Emanuel Wyler, Kevin Wilkins, Malvika Tejura, Bao Thai, Jacek Krol, Witold Filipowicz, Markus Landthaler, Stephen N. Floor: DDX3 depletion represses translation of mRNAs with complex 5' UTRs. In: Nucleic Acids Research. Band 49, Nr. 9, 21. Mai 2021, S. 5336–5350, doi:10.1093/nar/gkab287, PMID 33905506, PMC 8136831 (freier Volltext).
  6. ↑ Irmela R. E. A. Trussina, Andreas Hartmann, Christine Desroches Altamirano, Janani Natarajan, Charlotte M. Fischer, Marta Aleksejczuk, Hannes Ausserwöger, Tuomas P. J. Knowles, Michael Schlierf, Titus M. Franzmann, Simon Alberti: G3BP-driven RNP granules promote inhibitory RNA-RNA interactions resolved by DDX3X to regulate mRNA translatability. In: Molecular Cell. Band 85, Nr. 3, Dezember 2024, S. 585–601.e11, doi:10.1016/j.molcel.2024.11.039, PMID 39729994.
  7. ↑ V. S. Yedavalli, C. Neuveut, Y. H. Chi, L. Kleiman, K. T. Jeang: Requirement of DDX3 DEAD box RNA helicase for HIV-1 Rev-RRE export function. In: Cell. Band 119, Nr. 3, Oktober 2004, S. 381–392, doi:10.1016/j.cell.2004.09.029, PMID 15507209.
  8. ↑ S. M. Heaton, S. C. Atkinson, M. N. Sweeney, S. N. Yang, D. A. Jans, N. A. Borg: Exportin-1-Dependent Nuclear Export of DEAD-box Helicase DDX3X is Central to its Role in Antiviral Immunity. In: Cells. Band 8, Nr. 10, September 2019, S. 1181, doi:10.3390/cells8101181, PMID 31575075, PMC 6848931 (freier Volltext).
  9. ↑ a b c M. Botlagunta, B. Krishnamachary, F. Vesuna, P. T. Winnard, G. M. Bol, A. H. Patel, V. Raman: Expression of DDX3 is directly modulated by hypoxia inducible factor-1 alpha in breast epithelial cells. In: PLOS ONE. Band 6, Nr. 3, März 2011, doi:10.1371/journal.pone.0017563, PMID 21448281, PMC 3063174 (freier Volltext).
  10. ↑ a b M. C. Lai, W. C. Chang, S. Y. Shieh, W. Y. Tarn: DDX3 regulates cell growth through translational control of cyclin E1. In: Molecular and Cellular Biology. Band 30, Nr. 22, November 2010, S. 5444–5453, doi:10.1128/MCB.00560-10, PMID 20837705, PMC 2976371 (freier Volltext).
  11. ↑ a b c d e B. Phung, M. Cieśla, A. Sanna, N. Guzzi, G. Beneventi, P. Cao Thi Ngoc, M. Lauss, R. Cabrita, E. Cordero, A. Bosch, F. Rosengren, J. Häkkinen, K. Griewank, A. Paschen, K. Harbst, H. Olsson, C. Ingvar, A. Carneiro, H. Tsao, D. Schadendorf, K. Pietras, C. Bellodi, G. Jönsson: The X-Linked DDX3X RNA Helicase Dictates Translation Reprogramming and Metastasis in Melanoma. In: Cell Reports. Band 27, Nr. 12, Juni 2019, S. 3573–3586.e7, doi:10.1016/j.celrep.2019.05.069, PMID 31216476.
  12. ↑ J. Müller, O. Krijgsman, J. Tsoi, L. Robert, W. Hugo, C. Song, X. Kong, P. A. Possik, P. D. Cornelissen-Steijger, M. H. Geukes Foppen, K. Kemper, C. R. Goding, U. McDermott, C. Blank, J. Haanen, T. G. Graeber, A. Ribas, R. S. Lo, D. S. Peeper: Low MITF/AXL ratio predicts early resistance to multiple targeted drugs in melanoma. In: Nature Communications. Band 5, Nr. 1, Dezember 2014, doi:10.1038/ncomms6712, PMID 25502142, PMC 4428333 (freier Volltext).
  13. ↑ D. J. Konieczkowski, C. M. Johannessen, O. Abudayyeh, J. W. Kim, Z. A. Cooper, A. Piris, D. T. Frederick, M. Barzily-Rokni, R. Straussman, R. Haq, D. E. Fisher, J. P. Mesirov, W. C. Hahn, K. T. Flaherty, J. A. Wargo, P. Tamayo, L. A. Garraway: A melanoma cell state distinction influences sensitivity to MAPK pathway inhibitors. In: Cancer Discovery. Band 4, Nr. 7, Juli 2014, S. 816–827, doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0424, PMID 24771846, PMC 4154497 (freier Volltext).
  14. ↑ G. Robinson, M. Parker, T. A. Kranenburg u. a.: Novel mutations target distinct subgroups of medulloblastoma. In: Nature. Band 488, Nr. 7409, August 2012, S. 43–48, doi:10.1038/nature11213, PMID 22722829, PMC 3412905 (freier Volltext).
  15. ↑ D. T. Jones, N. Jäger, M. Kool u. a.: Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma. In: Nature. Band 488, Nr. 7409, August 2012, S. 100–105, doi:10.1038/nature11284, PMID 22832583, PMC 3662966 (freier Volltext).
  16. ↑ T. J. Pugh, S. D. Weeraratne, T. C. Archer u. a.: Medulloblastoma exome sequencing uncovers subtype-specific somatic mutations. In: Nature. Band 488, Nr. 7409, August 2012, S. 106–110, doi:10.1038/nature11329, PMID 22820256, PMC 3413789 (freier Volltext).

Weiterführende Literatur

  • L. Li, H. S. Li, C. D. Pauza, M. Bukrinsky, R. Y. Zhao: Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions. In: Cell Research. Band 15, Nr. 11–12, 2006, S. 923–934, doi:10.1038/sj.cr.7290370, PMID 16354571.
  • A. M. Owsianka, A. H. Patel: Hepatitis C virus core protein interacts with a human DEAD box protein DDX3. In: Virology. Band 257, Nr. 2, Mai 1999, S. 330–340, doi:10.1006/viro.1999.9659, PMID 10329544.
  • N. Mamiya, H. J. Worman: Hepatitis C virus core protein binds to a DEAD box RNA helicase. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 274, Nr. 22, Mai 1999, S. 15751–15756, doi:10.1074/jbc.274.22.15751, PMID 10336476.
  • P. C. Chang, C. W. Chi, G. Y. Chau, F. Y. Li, Y. H. Tsai, J. C. Wu, Y. H. Wu Lee: DDX3, a DEAD box RNA helicase, is deregulated in hepatitis virus-associated hepatocellular carcinoma and is involved in cell growth control. In: Oncogene. Band 25, Nr. 14, März 2006, S. 1991–2003, doi:10.1038/sj.onc.1209239, PMID 16301996.

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