Schäuble blev valgt til Forbundsdagen i 1972 og var minister for særlige opgaver (uden portefølje) og chef for Bundeskanzleramt fra 1984 til 1989. Fra 1989 til 1991 var han indenrigsminister, og fra 1991 til 2000 var han gruppeformand for CDU/CSU-fraktionen i parlamentet. De sidste to år var han tillige partiformand. I 2005 blev han udnævnt til indenrigsminister i Angela Merkels regering. Han var den eneste i Angela Merkels regering, der også havde været minister før genforening.
Wolfgang Schäuble blev i forbindelse med et valgkampsarrangement 12. oktober1990 i Oppenau udsat for et attentat. Han blev skudt og hårdt såret og måtte resten af sit liv bruge kørestol.
I oktober 2021 overdrog Wolfgang Schaüble sin plads som præsident for Forbundsdagen til Bärbel Bas.