De Paul begyndte sin karriere med Racing Club de Avellaneda, hvor han gjorde sin professionelle debut i februar 2013.[1]
Valencia
De Paul skiftede i juni 2014 til Valencia.[2] Han spillede i sin første sæson hovedsageligt som rotationsspiller.[1]
Efter at ikke have fået meget spilletid under træner Gary Neville, blev han i februar 2016 lejet tilbage til Racing Club.
Udinese
De Paul skiftede i juli 2016 til Udinese.[3] Han etablerede sig med det samme som fast mand hos klubben, og spillede 184 kampe for klubben over fem sæsoner.[1]
Atlético Madrid
De Paul skiftede i juli 2021 til Atlético Madrid.[4]
Landsholdskarriere
De Paul debuterede for Argentinas landshold den 11. oktober 2018. Han har repræsenteret Argentina ved flere internationale tuneringer.[5]