Han ville oprindeligt være købmand; men da hans morbror blev pave under navnet Eugenius 4. i 1431, valgte han den gejstlige løbebane. Han gik fra ærkediakonat til episkopat for i 1440 at blive udnævnt til kardinal. Han forstod at vinde alle,[kilde mangler] og i 1464 valgte kardinalerne ham enstemmig til pave, efter at han havde udstedt en streng håndfæstning. Straks da han blev pave, ændrede han håndfæstningen og gav til gengæld kardinalerne lov til at bære purpurkapper.
