Lampanelli er vokset op i en katolsk familie. Hendes mor var politibetjent og hendes far ansat ved et luftfartsselskab.
Lampanelli er uddannet i journalistik fra Boston College. Hun har endvidere studeret ved Sikorsky University og Havard. I starten af 1990'erne begyndte Lampanelli at optræde som stand up-komiker i New York. I 2009 fik hun udgivet sin selvbiografi Chocolate, Please: My Adventures in Food, Fat, and Freaks.
