Advarsel! - Handling, afslutning og/eller plot afsløres i det følgende.
Syv år efter FBI-agenten Clarice Starling skød og dræbte seriemorderen "Buffalo Bill" er kannibalen Hannibal Lecter stadig på fri fod. Han lever livet i Firenze, langt væk fra FBI's lange arm.
Starling har levet højt på sine bedrifter for syv år siden, men hun havner pludselig i unåde pga. en fejlslagen anholdelse, der kostede en kollega livet. Starling bliver dog reddet i sidste øjeblik af rigmanden Mason Verger, der igennem sine forbindelser i den amerikanske regering, får FBI til at genoptage eftersøgningen af Lecter. Starling bliver sat på sagen.
Verger er Lecters sjette offer, og det eneste, der har overlevet. Men ikke uden en pris! Verger er lam, hans ansigt er vansiret, og han tørster efter hævn over Hannibal Lecter. I kulissen manipulerer Verger med både Starling, FBI og det italienske politi for at drage Hannibal frem i lyset, så han kan få sin hævn.