V roce 1648 Vilém odmítl podepsání holandsko-španělského ujednání v Münsteru, které vybojoval jeho otec Frederik Hendrik (kromě jiného ujednání potvrzovalo nezávislost Nizozemí). V tajnosti začal vyjednávat s dosavadním nepřítelem – Francií a posléze spolu s Francií usiloval o dosazení svého švagra Karla II. na anglický trůn.
V roce 1650 se Vilém dostal do sporu mezi nizozemskými provinciemi a členy mocných patricijských kupeckých rodů z Amsterodamu. Příčinou konfliktu byla redukce počtu vojsk, ke které mělo dojít na základě ustanovení ujednání z Münsteru. Vilém byl nepřítelem ujednání a o to více redukce, neboť zmenšení armády by zmenšilo i jeho vojenskou moc. Spor se skončil tím, že většina členů generálních stavů se ocitla ve vězení v zámku Loevestein. Navíc Vilém vyslal ještě svého bratrance Viléma Frederika Nasavsko-Dietzského s armádou čítající 10 000 mužů proti Amsterodamu, tažení se však nezdařilo kvůli nepřízni počasí.
Manželství a potomci
Portrét Viléma II. a Marie Henrietty Stuartovny namalovaný u příležitosti jejich zásnub Anthonisem van Dyckem
Vilém II. vládl pouze tři roky, 6. listopadu1650 zemřel na neštovice. Jeho syn Vilém III. se narodil jako pohrobek, týden po jeho smrti. Vilém III. se v roce 1672 stal nizozemským místodržícím a v roce 1689 králem Anglie.
