Ulrich Mühe se narodil v saské Grimmě v tehdejší NDR. V letech 1975 – 1979 absolvoval Vysokou divadelní školu v Lipsku a pak začal hrát ve Státním divadle v tehdejším Karl-Marx-Stadtu. Od roku 1982 žil ve východní části Berlína, kde působil na několika divadelních scénách.
Mühe byl třikrát ženatý. První manželkou byla dramaturgyně Annegreth Hahnová, s níž měl dvě děti. Se svojí druhou manželkou, herečkou Jenny Gröllmannovou, měl dceru Annu Marii Müheovou, která profesně oba rodiče následovala. V roce 2006 propukla aféra, když Mühe o bývalé manželce tvrdil, že byla agentkou Stasi, což Gröllmannová odmítla. Případ však skončil nedořešen, protože Gröllmannová mezitím ve věku 59 let zemřela. S herečkou Susanne Lotharovou měl Mühe ještě dvě děti.
Mühe patřil k osobnostem, které se podílely na organizování protikomunistických demonstrací na sklonku 80. let, což bylo příznačné, protože jako voják kdysi sloužil u berlínské zdi, která město rozdělovala. Počátkem července 2007 oznámil veřejnosti, že trpí rakovinou žaludku a několik dní nato této nemoci podlehl ve Walbecku v domě své matky poblíž Magdeburgu.
Před kamerou stanul na počátku 80. let a jako jeden z mála dřívějších východoněmeckých herců se prosadil i ve sjednoceném Německu. Často hrál v rolích německých nacistických důstojníků, významná byla role v adaptaci KafkovaZámku režiséra Michaela Hanekeho (1986). Objevil se pak i ve známých německých krimiseriálech Místo činu nebo Siska. Především pro slepce načítal také audioknihy.
Ulrich Mühe byl znám především díky postavě soudního lékaře z televizního seriálu Poslední svědek. Za tuto roli byl několikrát oceněn.
V roce 2006 pak natočil režisér Florian Henckel von Donnersmarck film Životy těch druhých, v němž svěřil Mühemu ústřední postavu důstojníka Stasi, který dostal za úkol špiclovat známého dramatika, ale postupně začne pochybovat o státní moci, jíž slouží. Za tento film byl Mühe odměněn Evropskou filmovou cenou za nejlepší mužský herecký výkon, film pak získal Oscara za nejlepší neanglicky mluvený film roku. Film koupila řada zemí.
Ulrich Mühe zaujal i v roli židovského učitele herectví Adolfa Grünbauma ve filmové parodii Mein Führer (Můj vůdce, s podtitulem Skutečně skutečná skutečnost o Adolfu Hitlerovi), jehož úkolem je na konci války vrátit Hitlerovi ztracené sebevědomí. Posledním dokončeným snímkem, v němž Mühe tvořil, je filmové drama Nemesis, v němž si zahrál společně se svou manželkou Susanne Lotharovou.
Filmografie
Verwehte, 2007 – Mann
Nemesis, 2007 – Robert
Mein Führer – Die wirklich wahrste Wahrheit über Adolf Hitler, 2007 – prof. Adolf Israel Grünbaum