V roce 2002 nahradila předchozí verzi Sojuz-TM (poslední modul Sojuz TM-34, který přistál na Zemi 10. listopadu 2002) a sloužila především jako dopravní prostředek kosmonautů ze Země na Mezinárodní vesmírnou stanici (ISS) a zpět. Lodě Sojuz-TMA byly na ISS využívány také jako záchranný prostředek; ke stanici byly vždy připojeny dva kusy. Protože každá loď Sojuz-TMA byla schopná pojmout tři osoby, byl maximální počet kosmonautů omezen na šest lidí. Ve funkci záchranného modulu nahradily Sojuzy-TMA americký návratový letoun NASA X-38, jehož vývoj byl v roce 2002 zastaven. Do roku 2012 se uskutečnilo 22 letů lodí Sojuz-TMA.
První let Sojuzu-TMA byl Sojuz TMA-1, jehož start se uskutečnil 30. října 2002. Posledním letem pak byl Sojuz TMA-22, který přistál na Zemi 27. dubna 2012. Již v roce 2010 začal létat k ISS nový Sojuz TMA-M, který postupně úplně nahradil Sojuz-TMA.