Ve filmu debutoval v roce 1999. Jednou z jeho prvních televizních prací byla účast ve skečovém pořadu MADtv (2002–2003). Větší roli ztvárnil ve filmu Sexy párty (2002), kde hrál jednoho ze šprtů, pro které Van Wilder pořádal párty. Jako Terry se ukázal ve filmu Moderní Popelka (2004), následující rok se v drobné roli objevil ve snímku Dobrou noc a hodně štěstí.
V letech 2005–2007 působil v komickém duu Derek & Simon, jeho partnerem byl Derek Waters, přičemž v roce 2007 vytvořili společně s komikem Bobem Odenkirkem pro webový server Super Deluxe internetový seriál Derek & Simon.
Do povědomí diváků se dostal především jako Howard Wolowitz v seriálu Teorie velkého třesku (2007–2019), kde hrál inženýra, který se za každou cenu snaží získat srdce žen.
Po roce 2005 hrál také např. ve filmech Seriózní muž (2009) nebo I Am I (2013).
