Založení republiky se tradičně datuje do roku 1125, kdy měl být sesazen poslední vládnoucí sienský biskup Gualfredo.
Sienská republika se díky bankovnictví a obchodu s vlnou stala prosperujícím městským státem, díky tomu mohla expandovat do jižního Toskánska a stát se lokální, leč významnou, ekonomickou mocí Itálie. V letech 1287–1355 bylo pro Sienu obdobím politického a hospodářského rozkvětu: ve městě vznikaly významné stavby včetně sienské katedrály a Palazzo Pubblico, dostavěna byla také podstatná část městských hradeb. Tato vláda bývá historiky označována jako „dobrá správa“. Úpadek republiky a města přišel s epidemií moru a italskou válkou.