STAT protein

Proteiny rodiny STAT (z ang. "Signal Transducer and Activator of Transcription") mají duální roli přenašečů signálu a transkripčních faktorů. Tím, že ovlivňují diferenciaci, proliferaci, migraci a apoptózu buněk [1] se podílejí na udržení humorální a imunitní homeostázy a na embryonálním vývoji[2]. Doposud bylo u savců popsáno sedm členů této rodiny (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b a STAT6)[3].

Struktura

Struktura STAT proteinů

Všechny známé STAT proteiny mají podobnou modulární strukturu. Obsahují doménu vázající DNA[4], SH2 doménu důležitou pro dimerizaci STAT proteinů[5] a transaktivační doménu sloužící k vazbě dalších proteinů při DNA transkripci[6].

Signální dráha

Podrobnější informace naleznete v článku JAK/STAT signalizace.

V klidovém stádiu se latentní STAT proteiny vyskytují v cytoplazmě, podle nových poznatků fluktuují mezi jádrem a cytoplazmou. K aktivaci vyžadují fosforylaci, která je zprostředkována tyrosinkinázami rodiny Janus (JAK kinázy) po navázání cytokinů (např. IL-2, IL-4, IL-12, IFN-α) nebo růstových faktorů a jiných hormonů na buněčné receptory. Fosforylované STAT proteiny dimerizují a translokují do jádra, kde se vážou na specifické sekvence v promotorech příslušných genů a modulují jejich expresi[7].

Funkce

Ačkoliv se strukturně podobají, svými funkcemi se liší. Jednotlivé STAT proteiny totiž reagují na odlišné vnější podněty a jejich aktivace vede k rozdílným výsledkům. Odpověď na IL-12 vede přes STAT4 k diferenciaci pomocného T-lymfocytu ve směru Th1[8], zatímco reakce na IL-4 přes STAT6 k Th2 odpovědi[9], STAT3 ve směru Th17 buněk 17 (Th17)[10] a STAT5a/b se podílejí na vývoji a diferenciaci regulačních T-lymfocytů (Treg)[10]. Kromě imunitních funkcí je mimo jiné STAT3 nezbytný pro embryonální vývoj[11], STAT5a pro produkci mléka[12] a STAT5b pro sexuální dimorfismus v rychlosti růstu[13].

Reference

  1. ↑ LEVY, D. E.; DARNELL, J. E. Stats: transcriptional control and biological impact. Nat Rev Mol Cell Biol.. 2002, roč. 3, čís. 9, s. 651–62. Dostupné online. ISSN 1471-0072. 
  2. ↑ DUNCAN, S. A.; ZHONG, Z.; WEN, Z., et al. STAT signaling is active during early mammalian development. Dev Dyn.. 1997, roč. 208, čís. 2, s. 190–8. Dostupné online. ISSN 1058-8388. 
  3. ↑ DARNELL, J. E.; KERR, I. M.; STARK, G. R. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science.. 1994, roč. 264, čís. 5164, s. 1415–21. Dostupné online. ISSN 0036-8075. 
  4. ↑ HORVATH, C. M.; WEN, Z.; DARNELL, J. E. A STAT protein domain that determines DNA sequence recognition suggests a novel DNA-binding domain. Genes Dev.. 1995, roč. 9, čís. 8, s. 984–94. Dostupné online. ISSN 0890-9369. 
  5. ↑ SHUAI, K.; HORVATH, C. M.; HUANG, L. H., et al. Interferon activation of the transcription factor Stat91 involves dimerization through SH2-phosphotyrosyl peptide interactions. Cell.. 1994, roč. 76, čís. 5, s. 821–8. Dostupné online. ISSN 0092-8674. 
  6. ↑ SHUAI, K.; STARK, G. R.; KERR, I. M., et al. A single phosphotyrosine residue of Stat91 required for gene activation by interferon-gamma. Science.. 1993, roč. 261, čís. 5129, s. 1744–6. Dostupné online. ISSN 0036-8075. 
  7. ↑ HARRISON, D. A. The Jak/STAT pathway. Cold Spring Harb Perspect Biol.. 2012, roč. 4, čís. 3. Dostupné online. ISSN 1943-0264. 
  8. ↑ KAPLAN, M. H. STAT4: a critical regulator of inflammation in vivo. Immunol Res.. 2005, roč. 31, čís. 3, s. 231–42. Dostupné online. ISSN 0257-277X. 
  9. ↑ ANSEL, K. M.; DJURETIC, I.; TANASA, B., et al. Regulation of Th2 differentiation and Il4 locus accessibility. Annu Rev Immunol.. 2006, roč. 24, s. 607–56. Dostupné online. ISSN 0732-0582. 
  10. ↑ a b WEI, L.; LAURENCE, A.; O'SHEA, J. J. New insights into the roles of Stat5a/b and Stat3 in T cell development and differentiation. Semin Cell Dev Biol.. 2008, roč. 19, čís. 4, s. 394–400. Dostupné online. ISSN 1084-9521. 
  11. ↑ TAKEDA, K.; NOGUCHI, K.; SHI, W., et al. Targeted disruption of the mouse Stat3 gene leads to early embryonic lethality. Proc Natl Acad Sci U S A.. 1997, roč. 94, čís. 8, s. 3801–4. Dostupné online. ISSN 0027-8424. 
  12. ↑ LIU, X.; ROBINSON, G. W.; WAGNER, K. U., et al. Stat5a is mandatory for adult mammary gland development and lactogenesis. Genes Dev.. 1997, roč. 11, čís. 2, s. 179–86. Dostupné online. ISSN 0890-9369. 
  13. ↑ UDY, G. B.; TOWERS, R. P.; SNELL, R. G., et al. Requirement of STAT5b for sexual dimorphism of body growth rates and liver gene expression. Proc Natl Acad Sci U S A.. 1997, roč. 94, čís. 14, s. 7239–44. Dostupné online. ISSN 0027-8424.