Gilbert začal s jeho profesionální kariérou v roce 1983, když byl ještě student. Tehdy napsal společně s Tomem McFarlanemprogram zvaný Graphics Basic. Program prodali společnosti HESware ze San Francisca, která posléze Gilbertovi nabídla práci. U HESware strávil zhruba půl roku programováním akčních her pro Commodore 64 (C64). Žádná z nich nebyla nikdy vydána a společnost ukončila svou činnost. Krátce na to byl Ron Gilbert zaměstnán u LucasFilm Games (později LucasArts). Zde pracoval na převodu her z Atari 800 na Commodore 64.
V roce 1985 dostal příležitost vytvořit spolu s Gary Winnickem vlastní projekt pro LucasArts. Maniac Mansion byla o temné viktoriánské vile známé šíleným vědcem, jeho rodinou a prapodivnými mimozemšťany.
Ron Gilbert dále u LucasArts vytvořil další úspěšné adventury, například The Secret of Monkey Island a Monkey Island 2: LeChuck's Revenge. Tyto počiny jej pronásledují dodnes v podobě ohromné zpětné vazby na jeho blogu. Sám Ron Gilbert odpovídá na každý e-mail, který mu je doručen. Pod odesílacím formulářem ale upozorňuje, že nebude odpovídat na e-maily, které se týkají skutečného tajemství Monkey Islandu[1] (které ve hře nebylo nikdy řečeno). Někteří fanoušci jej prosí o 5. pokračování série Monkey Island, jiní zase o třetí, protože zbylé dva díly, na kterých už Gilbert nepracoval, nepovažují za rovnocenné pokračování celé série.[2] V roce 1992 opouští společnost a společně s producentkou z LucasArts, Shelley Day, zakládá Humongous Entertainment.
Během svého působení u Homongous Entertainment nechal vzniknout takové tituly jako byly Putt-Putt, Freddi Fish, Pajama Sam a sérii Backyard Sports. Většina těchto her používá oddělenou vývojovou větev SCUMM enginu. V roce 1995 Gilbert založil Cavedog Entertainment, jednalo se o sesterskou společnost Humongous zaměřenou na ne-dětské hry.
Ve společnosti Cavedog se Ron Gilbert stává producentem hry Total Annihilation a pracoval na hře zvané Good & Evil. Tato hra byla ohlášena v několika herních plátcích, ale její vydání bylo zrušeno, když Cavedog Entertainment ukončil svou činnost roku 1999. V rozhovoru pro GameSpot Gilbert prohlásil, že s projektem Good & Evil doplatil na to, že se snažil zároveň tvořit hru a vést společnost.[3].
V roce 2005 pracoval na blíže nespecifikované adventuře s prvky RPG. Také spustil svůj vlastní blog, který nazval "Grumpy Gamer", kde komentuje dění v herním průmyslu zpravidla formou animovaných komiksů, které vytváří spolu s designérem Voodoo Vice, Claytonem Kauzlaricem.
V květnu2007 Gilbert začal spolupracovat s Hothead Games na Penny Arcade Adventures: On the Rain-Slick Precipice of Darkness, hře založené na „Penny Arcade“.[5]
