Palác byl postaven na místě dřívější rezidence španělských králů, která byla vybudována pro Filipa III. Španělského (v Neapoli jako Filip II.), který však Neapol nikdy nenavštívil. Palác postavil v letech 1600-1602[1] architekt Domenico Fontana. Královská rodina však většinu času trávila v blízké Casertě, jelikož Neapol byla v té době již městem velmi rušným a jako přístav byla také snadným cílem pro nepřátelské námořní útoky.
Palác ze 17. století, jak jej můžeme vidět dnes, je výsledkem mnoha přestaveb a změn. V polovině 18. století byl za přestavby paláce zodpovědný Luigi Vanvitelli, a později, v roce 1838Gaetano Genovese (po požáru paláce). Po druhé světové válce proběhly další opravy, neboť palác byl v roce 1943 poškozen bombami Spojenců i okupačních vojsk. Místnosti pro královskou rodinu musely být rekonstruovány a znovu zařízeny [2].V roce 1950 byl palác opraven.
Dnes je v paláci umístěno muzeum, několik městských úřadu, a Národní knihovna (Biblioteca Nazionale). Mezi vzácné tiskopisy této knihovny patří mj. kopie DantovyBožské komedie z roku 1485, která je zdobená rytinami Sandra Botticelliho[2]. Součástí paláce je dvorní divadlo Teatrino di corte. S palácem je rovněž spojeno Teatro San Carlo (nejstarší dodnes hrající operní divadlo z roku 1737).