Na počátku roku 2005 byl intenzivně medializován její vztah s hercem Tomem Cruisem, především díky jejich šestnáctiletému věkovému rozdílu. V červnu, dva měsíce od prvního setkání, se zasnoubili. Přestože byla od dětství římskokatolického vyznání, krátce po začátku vztahu s Cruisem se připojila ke scientologické církvi. 18. dubna 2006 se jim narodila dcera Suri, 18. listopadu téhož roku proběhla svatba v Itálii.
Narodila se jako páté dítě (po třech sestrách a bratrovi) do rodiny advokáta specializujícího se na rozvodová řízení Martina Josepha Holmese a matky v domácnosti Kathleen A. Stothersové. Jejími sourozenci jsou Tamera (nar. 1968), Holly Ann (nar. 1969), Martin Joseph, Jr. (nar. 1970), který pracuje jako právník v Ohiu, a učitelka Nancy Kay (nar. 1975).
V červenci roku 2012 Katie Holmes a Tom Cruise oznámili, že se rozvedou, později se dohodli i na podmínkách rozvodu. Časopis People uvedl, že podle zdrojů blízkým oběma stranám padesátiletý Cruise a třiatřicetiletá Katie Holmes pracují na uspořádání, podle něhož by Holmesová bydlela s dcerou v New Yorku a Cruise by ji mohl hodně navštěvovat[1].
V letech 2014 až 2019 byl jejím partnerem zpěvák a herec Jamie Foxx.[2]
