Od roku 1503 vládl společně se svými mladšími bratry Erikem II. a Albrechtem VII. a strýcem Baltazarem. Baltazar zemřel 16. března 1507 a Erik 22. prosince 1508, oba bez dědiců, a Jindřich s Albrechtem se tak stali jedinými vládci nad Meklenburskem. Nejdříve vládli společně. Albrecht opakovaně prosazoval rozdělení území Meklenburska, což bylo nakonec dohodnuto ve sněmovní smlouvě z Neubrandenburgu, zpečetěné 7. května 1520. Smlouva stanovila Jindřichovu vládu ve Schwerinu a Albrechtovu v Güstrow, bez faktického rozdělení země.
Právě za vlády bratrů Jindřicha a Albrechta zahájil Martin Luther reformaci, která si v Meklenbursku rychle našla příznivce. Luteránská doktrína tam byla hlásána víceméně otevřeně již v roce 1523 a možná ještě dříve. Vévoda Jindřich od počátku luteránskou doktrínu podporoval, zpočátku velmi opatrně, ale po Augsburském říšském sněmu v roce 1530 již otevřeněji. S Lutherem si začal dopisovat v roce 1524, a Luther mu poslal učitele a kazatele.
Jindřich se 12. června 1526 připojil k luteránské knížecí lize z Torgau a v roce 1532 veřejně vystoupil jako příznivec Luthera. Jeho postavení ho vedlo k tomu, aby dal nové nauce pevnou vnější i vnitřní organizaci, a tak požádal superintendenta Johanna Rieblinga, kterého mu Luther doporučil v roce 1537, aby vypracoval církevní řád, katechismus a agendu. Po zbytek své vlády se zabýval organizací luteránské církve.
Po Lutherově smrti v Německu došlo k náboženské válce. Jindřich se však neúčastnil; přestože byl protestantským knížetem, nebyl členem Šmalkaldského spolku. Jindřich schválil rozhodnutí meklenburských stavů z července 1549, které formálně uznaly luterskou doktrínu. Zemřel 6. února 1552 ve věku 72 let s pověstí zbožného a mírumilovného prince.
Manželství a potomci
Jindřich byl ženatý třikrát. Poprvé se oženil 12. prosince 1505 v šestadvaceti letech s o devět let mladší Uršulou, nejmladší dcerou braniborského kurfiřta Jana Cicera. Manželé spolu měli tři dětiː
Uršula Meklenburská (30. srpna 1510 – 22. dubna 1586), abatyše v Ribnitzu
Uršula Braniborská zemřela 18. září 1510, několik týdnů po narození dcery Uršuly. Jindřich se znovu oženil o tři roky později, 12. června 1513. Druhou manželkou čtyřiatřicetiletého vévody se stala dvacetiletá Helena Falcká, dcera falckého kurfiřta Filipa. Se druhou manželkou měl Jindřich další tři dětiː
Filip Meklenburský (12. září 1514 – 4. ledna 1557), vévoda meklenbursko-zvěřínský, svobodný a bezdětný
Kateřina Meklenburská (14. dubna 1518 – 17. listopadu 1581), ⚭ 1538 Fridrich III. Lehnický (22. února 1520 – 15. prosince 1570), lehnický, břežský a volovský kníže