Glutamát dekarboxyláza

ikona
Tento článek potřebuje důkladnou jazykovou korekturu.
Můžete Wikipedii pomoci tím, že ho vhodně vylepšíte. Inspiraci k vylepšení můžete hledat v radách na stránce Pravopisné rady, případně na diskusní stránce článku.

Glutamát dekarboxyláza nebo dekarboxyláza kyseliny glutamové (GAD) je enzym , který katalyzuje dekarboxylaci glutamátu na GABA a CO2. GAD používá PLP jako kofaktor. Reakce probíhá takto:

HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2

U savců nacházíme  GAD ve dvou izoformách s  rozdílnou subcelulární distribucí a molekulovou hmotností 67 a 65 kDa (GAD67 a GAD65), které jsou kódované dvěma různými geny (GAD1 a GAD2 ) na různých chromozomech .[1] GAD67 a GAD65 jsou exprimovány v mozku, ve kterém GABA funguje jako neurotransmiter, a dále  inzulín produkujících β-buňkách slinivky břišní, v různém poměru v závislosti na druhu.[2]

Několik zkrácené přepisy a polypeptidy GAD67 byly nalezeny v vyvíjejícím se mozku,[3] nicméně jejich funkce není známa.

Regulace GAD65 a GAD67

GAD65 a GAD67 syntetizují GABA na různých místech v buňce, v různých vývojových úsecích  a pro funkčně odlišné účely.[4][5] GAD67 je rozšířena rovnoměrně po celé buňce, zatímco GAD65 je lokalizována v nervových zakončeních,[6][7]  což odráží funkční odlišnosti. GAD67 syntetizuje GABA pro neuronové aktivity nesouvisející s neurotransmisi, jako je synaptogeneze a pro ochranu před zranění nervové soustavy. Tato funkce vyžaduje rozsáhlé a všudypřítomnou lokalizaci  GABA. GAD65, syntetizuje GABA  pro neurotransmise, , a proto je nutná pouze v nervových zakončení a synapsích. V zájmu podpory neurotransmisie GAD65 tvoří komplex s HSC70, cysteinovým řetězcem proteinu (CSP) a vezikulárním GABA transportérem VGAT, což jako celek, pomáhá paketům GABA do vezikul  pro pozdější uvolnění v průběhu neurotransmise.[8] GAD67 je transkripován během raného vývoje, zatímco GAD65 není přepisována až v pozdější fázi  života. Tento vývojový rozdíl  GAD67 a GAD65 odráží funkční vlastnosti každé izoformy; GAD67 je potřeba po celou dobu vývoje pro normální buněčné fungování, zatímco GAD65 není potřeba do pokročilejší doby vývoje , když synaptické inhibice převáží .

GAD67 a GAD65 jsou také regulovány odlišně post-translačně. GAD65 a GAD67 jsou regulovány prostřednictvím fosforylace,[9] ale regulace z těchto izoforem se liší; GAD65 je aktivována fosforylací, zatímco GAD67 je fosforylací inhibována . GAD67 je fosforylovaný na threoninu 91 tím, proteinem kinázou A (PKA), zatímco GAD65 je fosforylován, a tak regulován protein kinázou C (PKC). Oba GAD67 a GAD65 jsou také regulovány post-translašně pyridoxal 5'-fosfátem (PLP); GAD je aktivován, když je navázán na PLP a neaktivní, když není vázán.[10] Většina GAD67 je navázána na PLP v daném čase,  GAD65 se váže na PLP až když GABA se stane potřebnou pro neuotransmisi. To opět odráží funkční vlastnosti obou izoforem; GAD67 musí být aktivní po celou dobu pro normální buněčnou funkci, a proto je neustále aktivován PLP, zatímco GAD65 musí být aktivována pouze tehdy, když GABA neurotransmise se vyskytuje a je proto regulována dle synaptického okolí.

Role v patologii

Diabetes

Oba GAD67 a GAD65 jsou cíle autoprotilátek u lidí,u kterých se později vyvine typ 1 diabetes mellitus nebo latentní autoimunitní diabetes.[11][12] Injekcí GAD65 , která vyvolá  imunitní toleranci  se zabránilo diabetu typu 1 v modelech na hlodavcích.[13][14][15] V klinických studiích njekce GAD65  zachová  část produkci inzulínu po dobu 30 měsíců, u lidí s diabetem 1.typu.[16][17]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Glutamate decarboxylase na anglické Wikipedii.

  1. ↑ Erlander MG, Tillakaratne NJ, Feldblum S, Patel N, Tobin AJ. Two genes encode distinct glutamate decarboxylases. Neuron. July 1991, s. 91–100. DOI 10.1016/0896-6273(91)90077-D. PMID 2069816. 
  2. ↑ Kim J, Richter W, Aanstoot HJ, Shi Y, Fu Q, Rajotte R, Warnock G, Baekkeskov S. Differential expression of GAD65 and GAD67 in human, rat, and mouse pancreatic islets. Diabetes. 1993, s. 1799–808. DOI 10.2337/diab.42.12.1799. PMID 8243826. 
  3. ↑ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Distinct protein forms are produced from alternatively spliced bicistronic glutamic acid decarboxylase mRNAs during development. Molecular and Cellular Biology. November 1994, s. 7535–45. DOI 10.1128/mcb.14.11.7535. PMID 7935469. 
  4. ↑ Pinal CS, Tobin AJ. Uniqueness and redundancy in GABA production. Perspectives on Developmental Neurobiology. 1998, s. 109–18. PMID 9777629. 
  5. ↑ Soghomonian JJ, Martin DL. Two isoforms of glutamate decarboxylase: why?. Trends Pharmacol. Sci.. 1998, s. 500–5. DOI 10.1016/s0165-6147(98)01270-x. PMID 9871412. 
  6. ↑ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Two forms of the gamma-aminobutyric acid synthetic enzyme glutamate decarboxylase have distinct intraneuronal distributions and cofactor interactions. J. Neurochem.. 1991, s. 720–3. DOI 10.1111/j.1471-4159.1991.tb08211.x. PMID 1988566. 
  7. ↑ Kanaani J, Cianciaruso C, Phelps EA, Pasquier M, Brioudes E, Billestrup N, Baekkeskov S. Compartmentalization of GABA synthesis by GAD67 differs between pancreatic beta cells and neurons. PLoS ONE. 2015, s. e0117130. DOI 10.1371/journal.pone.0117130. PMID 25647668. 
  8. ↑ Jin H, Wu H, Osterhaus G, Wei J, Davis K, Sha D, Floor E, Hsu CC, Kopke RD, Wu JY. Demonstration of functional coupling between gamma -aminobutyric acid (GABA) synthesis and vesicular GABA transport into synaptic vesicles. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. April 2003, s. 4293–8. DOI 10.1073/pnas.0730698100. PMID 12634427. 
  9. ↑ Wei J, Davis KM, Wu H, Wu JY. Protein phosphorylation of human brain glutamic acid decarboxylase (GAD)65 and GAD67 and its physiological implications. Biochemistry. May 2004, s. 6182–9. DOI 10.1021/bi0496992. PMID 15147202. 
  10. ↑ Battaglioli G, Liu H, Martin DL. Kinetic differences between the isoforms of glutamate decarboxylase: implications for the regulation of GABA synthesis. Journal of Neurochemistry. August 2003, s. 879–87. DOI 10.1046/j.1471-4159.2003.01910.x. PMID 12887686. 
  11. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P, Camilli PD. Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature. September 1990, s. 151–6. DOI 10.1038/347151a0. PMID 1697648. 
  12. ↑ Kaufman DL, Erlander MG, Clare-Salzler M, Atkinson MA, Maclaren NK, Tobin AJ. Autoimmunity to two forms of glutamate decarboxylase in insulin-dependent diabetes mellitus. The Journal of Clinical Investigation. January 1992, s. 283–92. DOI 10.1172/JCI115573. PMID 1370298. 
  13. ↑ Tisch R, Yang XD, Singer SM, Liblau RS, Fugger L, McDevitt HO. Immune response to glutamic acid decarboxylase correlates with insulitis in non-obese diabetic mice. Nature. 1993, s. 72–5. DOI 10.1038/366072a0. PMID 8232539. 
  14. ↑ Kaufman DL, Clare-Salzler M, Tian J, Forsthuber T, Ting GS, Robinson P, Atkinson MA, Sercarz EE, Tobin AJ, Lehmann PV. Spontaneous loss of T-cell tolerance to glutamic acid decarboxylase in murine insulin-dependent diabetes. Nature. 1993, s. 69–72. DOI 10.1038/366069a0. PMID 7694152. 
  15. ↑ Tian J, Clare-Salzler M, Herschenfeld A, Middleton B, Newman D, Mueller R, Arita S, Evans C, Atkinson MA, Mullen Y, Sarvetnick N, Tobin AJ, Lehmann PV, Kaufman DL. Modulating autoimmune responses to GAD inhibits disease progression and prolongs islet graft survival in diabetes-prone mice. Nat. Med.. 1996, s. 1348–53. DOI 10.1038/nm1296-1348. PMID 8946834. 
  16. ↑ Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M, Axelsson S, Chéramy M, Pihl M, Vaarala O, Forsander G, Ivarsson S, Johansson C, Lindh A, Nilsson NO, Aman J, Ortqvist E, Zerhouni P, Casas R. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. The New England Journal of Medicine. October 2008, s. 1909–20. DOI 10.1056/NEJMoa0804328. PMID 18843118. 
  17. ↑ Dostupné online. 

Externí odkazy