5-hydroxymethylcytosin

5-hydroxymethylcytosin
Strukturní vzorec
Strukturní vzorec
Model molekuly
Model molekuly
Obecné
Systematický název4-amino-5-(hydroxymethyl)pyrimidin-2(1H)-on
Sumární vzorecC5H7N3O2
Vzhledbílé krystaly[1]
Identifikace
Registrační číslo CAS1123-95-1
PubChem70751
ChEBI76792
SMILESC1=NC(=O)NC(=C1CO)N
InChIInChI=1S/C5H7N3O2/c6-4-3(2-9)1-7-5(10)8-4/h1,9H,2H2,(H3,6,7,8,10
Vlastnosti
Molární hmotnost141,13 g/mol
Není-li uvedeno jinak, jsou použity
jednotky SI a STP (25 °C, 100 kPa).
Některá data mohou pocházet z datové položky.

5-Hydroxymethylcytosin (5hmC) je pyrimidinová báze v DNA odvozená od cytosinu. Má význam v epigenetice, protože hydroxymethylová skupina na cytosinu může gen vypínat nebo zapínat. Poprvé byla tato sloučenina pozorována v roce 1952 u bakteriofágů.[2][3] V roce 2009 byl 5-hydroxymethylcytosin nalezen také v lidských a myších mozcích[4] a embryonálních kmenových buňkách.[5]

U savců se vytváří oxidací 5-methylcytosinu, kterou řídí TET enzymy.[6]

Výskyt

5-Hydroxymethylcytosin je pravděpodobně obsažen ve všech savčích buňkách, ale množství se výrazně liší podle druhu buňky. Nejvyšší koncentrace se objevují v neuronech centrální nervové soustavy.[7][8][9]

Množství hydroxymethylcytosinu v buňkách roste s věkem.[7][10]

Funkce

Přesná funkce této báze není známa, ale předpokládá se, že reguluje expresi genů nebo demethylaci DNA; tuto hypotézu potvrzuje skutečnost, že umělou DNA obsahující 5-hydroxymethylcytosinové (5hmC) zbytky lze po zavedení do savčích buněk přeměnit na DNA s holými cytosiny.[11]

Výskyt 5hmC je výrazně vyšší v zárodečných buňkách, kde se zřejmě podílí na celkové demethylaci DNA.[12]

V DNA embryonálních kmenových buněk byl nalezen 5-formylcytosin, produkt oxidace 5-hydroxymethylcytosinu a možný meziprodukt oxidační demethylace 5-methylcytosinu,[13] i když v myších tkáních nebyla zaznamenána významná množství meziproduktů této demethylace.[9] Předpokládá se, že je 5-hydroxymethylcytosin obzvláště významný pro centrální nervovou soustavu, protože se zde nachází v největších množstvích.[9] 5-Hydroxymethylcytosin se vyskytuje také u nestálých nukleozomů, které během diferenciace buněk často mění místa.[14]

Hromadění 5-hydroxymethylcytosinu v postmitotických neuronech bývá spojováno s „funkční demethylací“, která zprostředkovává transkripci a expresi genů.[15]

Bakterie a fágy

Bakteriofágy vyvinuly 5hmC pravděpodobně za účelem zamezení rozpoznání restrikčními enzymy bakterií. T4 fág používá 5hmC pouze v průběhu replikace, kdy navíc hydroxylovou skupinu glykosyluje.[16]

Některé bakterie si oproti tomu vyvinuly restrikční enzymy zaměřené na místa obsahující 5hmC; příkladem je PvuRts1I, objevený v roce 1994.[17]

5hmC u T4 is je vytvářen genomovým proteinem 42, deoxycytidylát-5-hydroxymethyltransferázou; (EC 2.1.2.8). Glykosylační reakce sprostředkovávají DNA alfa-glukosyltransferáza (EC 2.4.1.26), DNA beta-glukosyltransferáza (EC 2.4.1.27), a glukosyl-DNA beta-glukosyltransferáza (EC 2.4.1.28).

Historie

5-Hydroxymethylcytosin objevil Skirmantas Kriaucionis, při zkoumání úrovní 5-methylcytosinu u dvou různých druhů neuronů. Všiml si významného množství neznámé látky, kterou poté identifikoval jako 5-hydroxymethylcytosin.[18]

Laboratoř L. Aravinda využila nástroje bioinformatiky a určila, že tato látka pravděpodobně vzniká působením TET enzymů, které mají oxidovat 5-methylcytosin na 5-hydroxymethylcytosin.[19] Výsledky byly předvedeny in vitro a v živých myších a lidských buňkách týmy, který vedli Anjana Rao a David R. Liu.

5-Hydroxymethylcytosin u savců jako první pozoroval R. Yura v roce 1972,[20] ale tento objev je sporný. Yura nalezl velmi vysoké koncentrace 5-hmC v krysích mozcích a játrech, kde zcela nahradil 5-methylcytosin. Tento výsledek byl v rozporu s veškerými předchozími výzkumy složení savčí DNA, a další skupiny jej nedokázaly zopakovat.[21]

Po objevu 5-hydroxymethylcytosinu se objevily pochybnosti o studiích methylace DNA využívajících hydrogensiřičitanové sekvencování.[22]

5-Hydroxymethylcytosin se při hydrogensiřičitanovém sekvenování chová podobně jako jeho prekurzor, 5-methylcytosin.[23] Data tímto postupem získaná tak bude třeba přehodnotit a ověřit, jestli je přeměněnou bází 5-methylcytosin, nebo 5-hydroxymethylcytosin. V roce 2012 laboratoř, kterou vedl Chuan He objevila postup, jak vyřešit detekci 5-hydroxymethylcytosinu jako 5-methylcytosinu při běžném hydrogensiřičitanovém sekvenování s využitím oxidačních vlastností TET enzymů, přičemž byl postup nazván TAB-seq.[24][25]

Odkazy

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku 5-Hydroxymethylcytosine na anglické Wikipedii.

  1. ↑ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/15337
  2. ↑ R. A. Warren. Modified bases in bacteriophage DNAs. Annual Review of Microbiology. 1980, s. 137–158. DOI 10.1146/annurev.mi.34.100180.001033. 
  3. ↑ G. R. Wyatt; S. S. Cohen. A new pyrimidine base from bacteriophage nucleic acids. Nature. 1952, s. 1072–1073. DOI 10.1038/1701072a0. PMID 13013321. Bibcode 1952Natur.170.1072W. 
  4. ↑ S. Kriaucionis; N. Heintz. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. Science. 2009, s. 929–930. DOI 10.1126/science.1169786. PMID 19372393. Bibcode 2009Sci...324..929K. 
  5. ↑ M. Tahiliani, et al. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. Science. 2009, s. 930–935. Dostupné online. DOI 10.1126/science.1170116. PMID 19372391. Bibcode 2009Sci...324..930T. 
  6. ↑ 5-Hydroxymethylcytosine. www.nextbio.com [online]. [cit. 2024-03-18]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2017-09-04. 
  7. ↑ a b M. Münzel, et al. Quantification of the Sixth DNA Base Hydroxymethylcytosine in the Brain. Angewandte Chemie International Edition. 2010, s. 5375–5377. DOI 10.1002/anie.201002033. PMID 20583021. 
  8. ↑ A. Szwagierczak, et al. Sensitive Enzymatic Quantification of 5-Hydroxymethylcytosine in Genomic DNA. Nucleic Acids Research. 2010, s. e181. DOI 10.1093/nar/gkq684. PMID 20685817. 
  9. ↑ a b c D. Globisch, et al. Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates. PLOS One. 2010, s. e15367. DOI 10.1371/journal.pone.0015367. PMID 21203455. Bibcode 2010PLoSO...515367G. 
  10. ↑ C.-X. Song, et al. Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. Nature Biotechnology. 2010, s. 68–72. DOI 10.1038/nbt.1732. PMID 21151123. 
  11. ↑ Junjie U. Guo; Yijing Su; Chun Zhong; Guo-li Ming; Hongjun Song. Hydroxylation of 5-Methylcytosine by TET1 Promotes Active DNA Demethylation in the Adult Brain. Cell. 2011, s. 423–434. DOI 10.1016/j.cell.2011.03.022. PMID 21496894. 
  12. ↑ J. A. Hackett; R. Sengupta; J. J. Zylicz; K. Murakami; C. Lee; T. Down; M. A. Surani. Germline DNA demethylation dynamics and imprint erasure through 5-hydroxymethylcytosine. Science. 2012-12-06, s. 448–452. DOI 10.1126/science.1229277. PMID 23223451. 
  13. ↑ Toni Pfaffeneder, Benjamin Hackner, Matthias Truss, Martin Münzel, Markus Müller, Christian A. Deiml, Christian Hagemeier, Thomas Carell. The Discovery of 5-Formylcytosine in Embryonic Stem Cell DNA. Angewandte Chemie International Edition. 2011-06-30, s. 7008–7012. DOI 10.1002/anie.201103899. PMID 21721093. 
  14. ↑ Vladimir Teif; Daria A. Beshnova; Yevhen Vainshtein; Caroline Marth; Jan-Philipp Mallm; Thomas Höfer; Karsten Rippe. Nucleosome repositioning links DNA (de)methylation and differential CTCF binding during stem cell development. Genome Research. 2014-05-08, s. 1285–1295. DOI 10.1101/gr.164418.113. PMID 24812327. 
  15. ↑ M. Mellén; P. Ayata; N. Heintz. 5-hydroxymethylcytosine accumulation in postmitotic neurons results in functional demethylation of expressed genes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017, s. E7812–E7821. DOI 10.1073/pnas.1708044114. PMID 28847947. Bibcode 2017PNAS..114E7812M. 
  16. ↑ Alexandra L. Bryson, Young Hwang, Scott Sherrill-Mix, Gary D. Wu, James D. Lewis, Lindsay Black, Tyson A. Clark, Frederic D. Bushman, Sankar Adhya. Covalent Modification of Bacteriophage T4 DNA Inhibits CRISPR-Cas9. mBio. 2015-06-16, s. e00648. DOI 10.1128/mBio.00648-15. PMID 26081634. 
  17. ↑ J. G. Borgaro; Z. Zhu. Characterization of the 5-hydroxymethylcytosine-specific DNA restriction endonucleases. Nucleic Acids Research. 2013, s. 4198–4206. DOI 10.1093/nar/gkt102. PMID 23482393. 
  18. ↑ A, T, G, C and What?, popsci.com
  19. ↑ L. M. Iyer, et al. Prediction of novel families of enzymes involved in oxidative and other complex modifications of bases in nucleic acids. Cell Cycle. 2009, s. 1698–1710. DOI 10.4161/cc.8.11.8580. PMID 19411852. 
  20. ↑ N. W. Penn; R. Suwalski; C. O'Riley; K. Bojanowski; R. Yura. The presence of 5-hydroxymethylcytosine in animal deoxyribonucleic acid. Biochemical Journal. 1972, s. 781–790. DOI 10.1042/bj1260781. PMID 4538516. 
  21. ↑ R. M. Kothari; V. Shankar. 5-Methylcytosine content in the vertebrate deoxyribonucleic acids: species specificity. Journal of Molecular Evolution. 1976, s. 325–329. ISSN 0022-2844. DOI 10.1007/BF01743628. PMID 933178. Bibcode 1976JMolE...7..325K. 
  22. ↑ 5 hydroxymethylcytosine analysis techniques [online]. [cit. 2011-01-14]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2011-07-10. 
  23. ↑ Jin SG et al. (Jun 2010) Examination of the specificity of DNA methylation profiling techniques towards 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine, Nucleic Acids Research 2010 Jun 1;38(11):e125
  24. ↑ M. Yu, G. C. Hon, K. E. Szulwach, C. X. Song, L. Zhang, A. Kim, X. K. Li, Q. Dai, Y. Shen, B. Park, J. H. Min, P. Jin, B. Ren, C. He. Base-resolution analysis of 5-hydroxymethylcytosine in the mammalian genome. Cell. 2012, s. 1368–1380. DOI 10.1016/j.cell.2012.04.027. PMID 22608086. 
  25. ↑ C. X. Song, K. E. Szulwach, Y. Fu, Q. Dai, C. Yi, X. Li, Y. Li, C. H. Chen, W. Zhang, X. Jiang, J. Wang, L. Zhang, T. J. Looney, B. Zhang, L. A. Godley, L. M. Hicks, B. T. Lahn, P. Jin , C. He. Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. Nature Biotechnology. 2011, s. 68–72. DOI 10.1038/nbt.1732. PMID 21151123. 

Související články

Externí odkazy