Smith va intervenir al llarg de la seva carrera en prop de tres cents produccions per a cinema i televisió. El seu primer paper el va obtenir a l'edat de vuit anys, a El fantasma de Frankenstein (1942), i va romandre actiu fins a 2009. El seu paper més conegut és el del sinistre Anthony Falconetti de la sèrie de televisió dels anys 1970 Rich Man, Poor Man.[2]
Dotat de grans aptituds físiques, William Smith tenia una alçada de 1,88 metres, i entre els seus sobrenoms es trobava el de Big Bill Smith. Smith va practicar esports com la boxa, el motocròs, el futbol (va jugar com semi-professional a Alemanya) o l'esquí alpí. Durant el seu servei militar a la Força Aèria dels Estats Units (US Air Force) va guanyar un campionat d'aixecament de pesos. Va guanyar diversos campionats mundials de lluita i va tenir un rècord de 31-1 en victòries i derrotes com a boxador amateur. Va formar part del personal militar estatunidenc destinat a la Guerra de Corea. Va ser destinat a missions secretes, sobrevolant l'espai aeri de l'antiga URSS. Smith va estudiar arts marcials amb l'instructor Ed Parker durant alguns anys. Va ser doblador en escenes d'acció d'altres actors com l'antic Tarzan, Lex Barker.
Després del seu temps a les forces aèries, Smith es va centrar en la carrera d'actor, en múltiples sèries televisives com Laredo (1965-1967). En aquesta sèrie de l'oest de la NBC, Smith interpretava Joe Riley, un Ranger de Texas, i estava acompanyat de Peter Brown i Neville Brand.
A la sèrie de Jack LordHawaii Five-O, va aparèixer en l'última temporada. Altres sèries en les quals va intervenir, com a estrella convidada, van ser Kung Fu, Buck Rogers, The Rockford Files, L'equip A, o Gunsmoke. El 1976 va arribar al famós paper de Falconetti a la sèrie Home ric, home pobre i la seqüela d'aquesta.
Smith va ser Marlboro Man als anuncis de la popular marca de cigarrets rossos estatunidencs, abans que aquests s'interrompessin per les lleis contra el tabac. També va provar altres facetes fora de l'actuació, com la producció, la direcció o l'escriptura de guions.