Lüthi va aprendre a conduir petites motocicletes a tres anys i va començar a competir als onze, el 1997, amb una minimoto. Va debutar en Gran Premi a la categoria de 125cc cinc anys més tard, el 2002, amb una Honda. El 2003 va competir per primer cop a temporada complerta i va mostrar un talent molt prometedor, amb un segon lloc inclòs al Gran Premi de Catalunya. La temporada següent, el 2004, va ser més fluixa i va haver d'esperar al dotzè Gran Premi del campionat per a aconseguir punts, sense poder acabar entre els deu primers en tota la temporada.
La temporada del 2005 va començar amb retirada al Gran Premi d'Espanya però després va acabar quatre curses entre els quatre primers, entre elles la seva primera victòria en Gran Premi, el 15 de maig a Le Mans. Més tard en va guanyar tres més i finalment es va proclamar campió del món. Lüthi va guanyar el títol a la darrera cursa de la temporada, el Gran Premi de la Comunitat Valenciana, després d'haver mantingut el resultat en suspens fins al final, amb només 5 punts d'avantatge sobre el subcampió, el finlandès Mika Kallio.
A partir de la temporada del 2007, Lüthi va córrer en la categoria dels 250cc, que fou substituïda el 2010 per la nova de Moto2. El 23 d'octubre de 2011 va aconseguir la seva primera victòria en Moto2 al circuit de Sepang, després d'un gran duel amb el líder del campionat Stefan Bradl.[2] Entre el 2010 i el 2017 va acabar sempre el mundial entre els sis primers, inclosos dos subcampionats consecutius el 2016 (darrere de Johann Zarco) i el 2017 (darrere de Franco Morbidelli).
Lüthi va passar a MotoGP el 2018,[3] però la temporada fou complicada i el 2019 va tornar a Moto2 amb l'equip Dynavolt Intact, al costat de l'alemany Marcel Schrötter.[4] Aquell any va quedar tercer al campionat, darrere d'Àlex Márquez i Brad Binder. Després de dues temporades seguides fluixes el 2020 i el 2021, el suís es va retirar de les competicions en acabar la temporada del 2021.
