Va treballar com a periodista a Filadèlfia abans de col·laborar, a partir del 1915, com a escriptor i posteriorment com a director amb Mack Sennet.[1] El 1925 va ser contractat per la Warner Brothers per la que va rodar múltiples pel·lícules. El 1929 va rodar el musical “The Desert Song” la primera pel·lícula en color produïda per la Warner. Aquell mateix any, Del Ruth va dirigir un altre musical: “Gold Diggers of Broadway” (1929), també en Technicolor, que va suposar un gran èxit.[2]
Aquest èxit li va permetre rodar per a la Warner altres musicals com “Hold Everything” (1930) i “The Life of the Party” (1930). Durant els anys 30 i 40 va filmar diferents títols dels inicis del cinema negre amb enfocament realista,[3] com “The Maltese Falcon” (1931), la primera adaptació d'aquesta novel·la de Dashell Hammet. Altres pel·lícules destacades d'aquella època van ser “Blonde Crazy” (1931), "Taxi!" (1932) o “Lady Killer” (1937), protagonitzades per James Cagney. Altres pel·lícules de cinema negre d'aquella època són “Bureau of Missing Persons” (1933) amb Bette Davis i “Upper World” (1934) amb Ginger Rogers. El 1934 deixa la Warner. En els següents anys signa diferents musicals com "Kid Millions" (1934) per United Artists, "Thanks a Million" (1935) per la 20th Century Fox, o "Broadway Melody of 1936" (1935) i "Born to Dance" (1936) per la MGM.
La direcció de Roy Del Ruth era efectiva malgrat ser essencialment un director de contracte, sense un estil ni visió particular. Sabia explicar la història de la manera més eficaç possible, mantenint els seus plànols ajustats, generalment utilitzant per a les seves escenes primers plans i mitjos plans.[4] Aquest mètode, encara que estàndard, li va permetre rodar multitud de films durant els anys 30, i com a resultat ser un dels dos directors més ben pagats durant la major part de la dècada.[4] Més endavant, després de deixar la MGM, va dirigir i produir diferents pel·lícules menors com "It Happened on 5th Avenue" (1947), "The Babe Ruth Story" (1948) o "Red Light" (1949) i es va acabar especialitzant en pel·lícules de sèrie B de ciència-ficció sense massa èxit.