El 1505 la seu fou traslladada a Granada i va funcionar durant tota l'edat moderna com el més alt tribunal de justícia de la Corona de Castella al sud del Tajo, amb la sola excepció de les competències que tenia la Sala de Justícia del Consell de Castella. Després d'una sèrie de reformes judicials va perdre part de la seva jurisdicció territorial en ser creada el 1525 la Reial Audiència de Sevilla i un any més tard la Reial Audiència de Canàries. Tot i així la Cancelleria es diferenciava de les altres senzilles reials audiències castellanes pel fet d'estar presidida per un canceller, fet que li conferia competències de govern, tribunals d'apel·lació, i la possessió del segell reial.