A principis dels anys quaranta va començar a pintar un tipus d'estil de fantasia figurativa que s'apropava al surrealisme. Cap a final de la mateixa dècada, però, va començar a experimentar amb abstraccions que s'assemblaven lleugerament a paisatges urbans, fins que cap a 1950 eliminà l'element figuratiu de la seva obra. Els seus quadres més característics mostren taques lluminoses de colors superposats amb pinzellades delicades a la zona central d'un llenç de fons clar. Aquest tret ha estat descrit com a impressionisme abstracte, i es va associar Guston amb el grup, més líric, d'expressionistes abstractes.
Durant els anys seixanta, els grisos van substituir la brillantor inicial dels colors, i de mica en mica s'hi endinsaren vagues associacions naturalistes, fins que als anys seixanta va introduir una nova forma de figuració, a mig camí entre la sàtira i l'estil grotesc de Goya. Utilitzava una tècnica amb bandes de còmic i colors molt discordants. Pintava amb un cert ànim de brutalitat, estil amb què va descriure escenes del Ku-Klux-Klan i magnífics comentaris socials.
