PROFILPELAJAR.COM

NPC1
Estructures disponibles
PDB	Cerca ortòloga: PDBe RCSB
Llista de codis id de PDB
	3GKH, 3GKI, 3GKJ, 5F1B, 5F18, 5HNS, 3JD8, 5I31, 5JNX
Identificadors
Àlies	NPC1 (HUGO), NPC, NPC intracellular cholesterol transporter 1, SLC65A1, POGZ
Identif. externs	OMIM: 607623 MGI: 1097712 HomoloGene: 228 GeneCards: NPC1 OMA: NPC1 - orthologs
Malalties relacionades genèticament
	obesitat, Niemann-Pick disease, type C1 , Niemann–Pick disease, type C
Localització del gen (humà)
	Cromosoma: 18 (humà)
Fi	23.586.506 bp
Localització del gen (ratolí)
	Cromosoma: 18 (ratolí)
Fi	12.369.457 bp
Patró d'expressió d'ARN
	Més explicacions
	secondary oocyte ; ; middle frontal gyrus ; ; cos callós; ; C1 segment ; ; cartilage tissue ; ; right adrenal cortex ; ; left adrenal cortex ; ; inferior ganglion of vagus nerve ; ; paròtide; ; internal globus pallidus ;
	Més explicacions
	secondary oocyte ; ; muscle of thigh ; ; stroma of bone marrow ; ; primary oocyte ; ; zigot; ; septe interventricular ; ; fol·licle pilós; ; otic vesicle ; ; sàcul; ; sac vitel·lí;
	Més referències a dades d'expressió
	Més referències a dades d'expressió
Ontologia genètica
Funció molecular	activitat receptora de virus ; lipid transporter activity ; sterol transporter activity ; cholesterol binding ; unió proteica ; transmembrane signaling receptor activity ; activitat receptora ;
Component cel·lular	component integral de la membrana ; vesícula ; endosoma ; aparell de Golgi ; nuclear envelope ; membrana ; late endosome membrane ; membrana plasmàtica ; integral component of plasma membrane ; regió extracel·lular ; reticle endoplasmàtic ; perinuclear region of cytoplasm ; membrane raft ; Lisosoma ; exosoma extracel·lular ; lysosomal membrane ; integral component of lysosomal membrane ;
Procés biològic	cellular response to steroid hormone stimulus ; steroid metabolic process ; response to cadmium ion ; endocitosi ; negative regulation of macroautophagy ; lipid metabolism ; bile acid metabolic process ; cholesterol transport ; establishment of protein localization to membrane ; cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus ; cholesterol metabolic process ; negative regulation of cell death ; autofàgia ; protein glycosylation ; membrane raft organization ; cholesterol efflux ; lysosomal transport ; penetració ; cholesterol homeostasis ; procés viral ; adult walking behavior ; transducció de senyal ; low-density lipoprotein particle clearance ; intracellular cholesterol transport ; lipid transport ;
	Fonts: Amigo / QuickGO
Ortòlegs
	4864
	18145
	ENSG00000141458
	ENSMUSG00000024413
	O15118
	O35604
	NM_000271
	NM_008720
	NP_000262
	NP_032746
	Wikidata
Veure/Editar gen humà	Veure/Editar gen del ratolí

La NPC1 és una glucoproteïna integral de membrana, de pas múltiple. Es troba localitzada en el compartiment lisosòmic / endosòmic tardà de moviment ràpid. És clau en la participació del tràfic intracel·lular del colesterol i la regulació de la seva homeòstasi.

Està codificada pel gen homònim, Npc1, que en humans, es troba localitzat al braç llarg del cromosoma 18. El gen codifica una proteïna de membrana d'un sol pas, de 1.278 aminoàcids, que després de ser traduïda és inserida a la membrana dels lisosomes i els endosomes tardans. Les mutacions en aquest gen es relacionen amb la malaltia de Niemann-Pick.

Estructura Bioquímica

És un polipèptid glicosilat, format per aminoàcids polars i no polars. Té una seqüència senyal en els aminoàcids 1-22 i la resta de la cadena va des de l'aminoàcid 23 fins al 1278.

Té un domini N- terminal (NTD)soluble (fig.1), ric en cisteïna i un domini C- terminal amb un motiu(1) de di-leucina d'especial interès biològic, que es troba localitzat en els aminoàcids 1275-1278. També conté un domini SSD(2) (Sterol-Sensing) present en els aminoàcids 620-785.

NTD:

Regió de la proteïna (232 aminoàcids) estructurada de manera que un 36% es troba en forma d'hèlix alfa (14 hèlix; 84 residus) i un 22% en forma de fulles beta (12 hebras; 52 residus). És clau en el procés de sorting del colesterol del lisosomes. La sortida de les partícules LDL dels lisosomes es produeix per endocitosi mitjançada per receptor i requereix la intervenció de la proteïna de membrana NPC1 i una altra proteïna soluble anomenada NPC2. Quan NPC2 s'uneix al colesterol aquest s'ha de transferir al domini NTD de NPC1 per acabar sortint de la cèl·lula. Aquest procés, requereix una reorientació espacial dels subdominis hèlix del NTD.

Lligands del NTD: mantenen unides les cadenes d'aminoàcids.

- 2 glicerols (GOL)

- 3 N-acetil D-Glucosamina (NAG)

Un oxigen del radical de la metionina en posició 193 de la cadena A forma un pont d'hidrogen amb l'oxigen del GOL 1 i manté una interacció hidròfoba amb l'asparagina en posició 86 de la cadena A. També mantenen interaccions hidròfiles en blau amb l'aigua circumdant.

L'asparagina en posició 41 de la cadena A s'enllaça amb el GOL 2 mitjançant un pont d'hidrogen, de manera que l'H del seu radical interacciona amb un dels oxígens del GOL 2. També manté una interacció hidrofòbica amb els carbonis del radical cíclic de la fenilalanina en posició 203.

Els 3 lligands NAG es troben a la mateixa regió de la proteïna i estan associats a ella mitjançant diverses interaccions:

NAG 1: Unit a l'aspargina 222, la glicina 65 i el glutamat 110 mitjançant ponts d'hidrogen i enllaçat a la fenilalanina 66, cisteïna 109 i aspargina 222 per interaccions hidròfobes.

NAG 2: Un oxigen del radical de la Glicina 65 s'uneix al NAG 2 per pont d'hidrogen i aquest als carbonis del radical cíclic de la fenilalanina 66 mitjançant interaccions hidrofòbiques.

NAG 3: S'uneix a l'aspargina 158, aspartat 162 i a la isoleucina 245 formant interaccions hidrofòbiques però amb el radical de l'aspargina forma també un pont d'hidrogen.

Funció

L'homeòstasi del colesterol és essencial per la funcionalitat i integritat de la cèl·lula. La distribució del colesterol a dins les cèl·lules és altament dinàmic i està ben regulada mitjançant la síntesi de novo passant pel reticle endoplasmàtic i per la captació d'esters de colesterol que circulen en el sèrum de les LDL (lipoproteïnes de baixa densitat) via receptor.

La principal estació de sortida del colesterol a dins de la cèl·lula és el LE (endosoma primerenc) i un estat intermedi és la via de tràfic endosoma/lisosoma. Dins el lumen del LE, els esters de colesterol, són hidrolitzats a colesterol lliure per lipases àcides. Un cop fora del LE poden ser conduïts a la membrana cel·lular o transferits al RE on es reesterificaran i si cal s'emmagatzemaran pel seu posterior ús. Hi ha evidències que el sòrting del colesterol es produeix mitjançant dues vies, una vesicular i una altra no vesicular. No obstant això, NPC1 i NPC2 semblen ser claus en la iniciació d'aquest procés. Mutacions en qualsevol d'aquestes dues proteïnes són la causa d'una devastadora malaltia lisosomal infantil, Niemann Pick tipus C (NPC), que es caracteritza per l'acumulació de colesterol i glicoesfingolípids al LE.

Mentre que la funció com a transportador del NPC1 segueix sent polèmica, s'han fet experiments paral·lels, que han descobert que el domini NTD del NPC1 presenta tota la capacitat d'unió als esterols i en concret, té una major capacitat d'unió amb els oxiesterols (1) que amb el colesterol. Aquest descobriment estava en contrast amb el que passava amb la proteïna NPC2, la qual tenia afinitat molt forta pel colesterol i no s'unia als oxiesterols. Mutacions en qualsevol de les dues proteïnes produïen idèntiques malalties amb la qual cosa es va concloure que funcionaven de manera conjunta exportant el colesterol. El colesterol s'uneix lentament al NPC1 i en canvi s'uneix de manera ràpida al NPC2. Els dos es sintetitzen per separat del substrat (colesterol).

(1)Oxiesterols: són anàlegs del colesterol que han estat modificats amb 24, 25 o 26 grups hidroxil i regulen les vies del colesterol.