A la mort de Juli II, i al posterior ascens de Lleó X, els venecians abandonaren la Lliga Santa amb l'objectiu de conquerir Bèrgam, Brèscia i Crema, realitzant una aliança amb el Regne de França el 13 de març de 1513. El maig del mateix any l'exèrcit francès penetrà novament a la Llombardia i assetjà Novara, on es trobava Maximilià. Mitjançant la batalla de l'Arriotta, desenvolupada el 6 de juny del mateix any, els suïssos aconseguiren novament batre els francesos i permeteren a Maximilià retornar a Milà.
Ocupació francesa
A l'ascens de Francesc I de França al tron francès el 1515 s'inicià una nova onada d'assetjament sobre el Ducat de Milà, fent valer els seus drets dinàstics, i els de la seva dona, sobre el territori com a descendent de Valentina Visconti. El 16 de febrer de 1515 Lleó X va fundar una nova Lliga Santa contra França formada pels Estats Pontificis, el Sacre Imperi Romanogermànic, la Corona d'Aragó, els cantons suïssos i el Ducat de Milà. Per la seva banda, el 5 d'abril, França i Venècia van renovar la seva aliança de 1513.
Amb la captura, l'agost de 1515, del cap de l'exèrcit de Milà Prospero Colonna a Vilafranca del Piemont s'inicià el declivi de la Lliga Santa, desfeta que es feu evident a la batalla de Marignan el 13 i 14 de setembre, on les tropes suïsses foren brutalment derrotades amb la pèrdua de 14.000 homes. Els supervivents, entre els quals es trobaven Francesc Sforza, retornaren a Suïssa, i Francesc fou posat sota la custòdia de l'emperadorMaximilià I del Sacre Imperi Romanogermànic. Lleó X van renunciar a la idea de situar Maximilià Sforza al tron ducat de Milà. Mitjançant els tractats de Noyon el 13 d'agost de 1516 i Brussel·les, Maximilià I va lliurar la totalitat del nord d'Itàlia a França i Venècia,[1] tornant essencialment el mapa d'Itàlia a l'statu quo de 1508.