Es va casar el 1802, a l'edat de 13 anys, amb Francesc I de les Dues Sicílies, fill de Ferran I de les Dues Sicílies i de l'arxiduquessa Maria Carolina d'Àustria. Tot i que el matrimoni va tenir lloc en un moment en què les princeses es solien casar molt joves, és un rècord absolut, justificat per la necessitat d'atansar les relacions amb Espanya en un moment especialment crític per a les corts europees, en lluita amb la política expansionista de Napoleó Bonaparte. No és casualitat que les dues corts acordessin el matrimoni simultani del germà gran d'Isabel, Ferran VII, hereu del tron ibèric, amb la germana de Francesc, Maria Antònia.[2]
Es van casar per delegació a Naples el dia 6 de juliol i es va ratificar en persona a Barcelona al final de setembre o començament d'octubre següent.[2] Van rebre el títol de ducs de Calàbria i es van instal·lar a Nàpols. Van tenir onze fills.[3]
L'any 1825 l'espòs de Maria Isabel va ascendir al tron napolità a la mort de son pare Ferran I de les Dues Sicílies. Mai no va tenir qualsevol pes polític i va entrar en la crònica mundana per les seves amistançades, tolerades per son espós.[4] Quan va morir Francesc el 1830 Maria Isabel va esdevenir reina mare de Ferran II que tan sols tenia vint anys. En aquesta ocasió, sense que ella ho sabés, va estar al centre d'una conspiració traçada pel príncep Vincenzo Ruffo della Scaletta i per Pietro Ugo Marquès delle Favare, per nomenar-la regent. La trama fou descoberta immediatament i interrompuda pel jove rei.[2] Poc temps després es va pronunciar clarament en contra d'un suau gir liberal, propugnat pel ministre de policia N. Intonti, pel jove sobirà.[2] A la segona meitat dels anys trenta va palesar la relació amorosa amb un oficial austríac, el baró Pietro Orlando von Schmucker, que després d'enviduar-se el 1837 volia casarse amb Isabel.[2] Aleshores es va organitzar el matrimoni morganàtic d'Isabel amb un jove oficial, el comte Francesco Del Balzo, que va obtenir el grau de coronel i el títol de camarlenc de la reina mare, però no va poder assistir a la cort al seu costat.[2][5]
_-_Portret_van_de_koningin_van_de_twee_Sicili%C3%ABn_(1831)_-_Madrid_Bellas_Artes_19-03-2010_11-30-09.jpg)
