En la dècada dels 60 intenta d'allistar-se a l'exèrcit però n'és rebutjat per problemes de salut. És aleshores que comença una carrera en el món del cinema a partir d'un concurs de pel·lícules d'estudiants el 1967, durant el qual guanya el primer premi amb la pel·lícula I'm So Bored. De seguida comença a treballar en altres pel·lícules i petits pressuposts i finalment en produccions més grans. Tot i haver començat com a guionista, decideix treballar com a director per no haver quedat satisfet amb les modificacions aportades als seus guions per a The Life and Times of Judge Roy Bean i Jeremiah Johnson (1972).[1] Fascinat per la Guerra del Vietnam, escriu amb Francis Ford Coppola el guió d'Apocalypse Now el 1979, pel qual és nominat a l'Oscar al millor guió adaptat.[2] La seva pel·lícula més coneguda com a director, Conan el Bàrbar (1982), és considerada com una il·lustració nietzschiana de les idees personals de l'autor. Treballa també com a aconsellador de guions en força pel·lícules, com Jaws i The Hunt for Red October.
El 2005 crea amb William J. MacDonald, per a les cadenes anglesaBBC i americanaHBO, la sèrie de televisió Roma. El 2009 participa en el guió del videojoc Homefront de Kaos Studio.[3] El 2010 participa com a guionista i director en el desenvolupament del projecte de la sèrie de televisió Pharaoh, semblant a Roma, però aquest cop ambientada en l'antic Egipte.[4]
Medavoy, Mike with Josh Young, You're Only as Good as Your Next One, Astria, 2002
Segaloff, Nat, "John Milius: The Good Fights", Backstory 4: Interviews with Screenwriters of the 1970s and 1980s, Ed. Patrick McGilligan, Uni of California 2006 p 274-316
