L'heparina és un glicosaminoglicà altament sulfatat, es fa servir molt com a anticoagulant injectable, i té la densitat de càrrega negativa més alta de qualsevol biomolècula coneguda.[1] També es pot utilitzar per formar una superfície anticoagulant a l'interior de diversos aparells experimentals i mèdics com tubs d'assaig i màquines de diàlisi renal. L'heparina farmacèutica s'obté de teixits mucosos de la carn d'animals sacrificats, com intestí de porc o pulmó de vaca.[2]
Tot i que s'utilitza principalment en medicina per a l'anticoagulació, el veritable paper fisiològic en el cos humà no és clar, perquè l'anticoagulació de la sang s'aconsegueix principalment pel proteoglicà heparan sulfat obtingut de les cèl·lules endotelials.[3] L'heparina normalment és emmagatzemada dins dels grànuls de secreció dels mastòcits i alliberada només dins del sistema circulatori en llocs de lesió de teixits. S'ha proposat que, més que l'anticoagulació, la principal funció de l'heparina és ser un mecanisme de defensa, en llocs de lesió de teixits, contra els bacteris invasors i altres materials estranys pel cos.[4] A més a més, es conserva a través d'un gran nombre d'espècies diferents, incloent alguns invertebrats que no tenen un sistema de coagulació de la sang similar.
Estructura de l'heparina
L'heparina nativa és un polímer amb un pes molecular d'entre 3 i 50 kDa, tot i que la mitjana de pes molecular de la majoria de preparacions d'heparina està entre 12 i 15 kDa.
L'heparina és un membre de la família dels glicosaminoglicans dels carbohidrats (que inclou la molècula estretament relacionada heparan-sulfat) i consisteix en una unitat de disacàrid repetida amb variabilitat de sulfatació.[5]
Les principals unitats de disacàrids que es troben en l'heparina es mostren més a baix. La unitat de disacàrid més comuna està composta per 2-O-àcid idurònic sulfatat i 6-O-sulfatat, N-glucosamina sulfatada, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Per exemple, això constitueix un 85% de les heparines del pulmó de bou i aproximadament un 75% de les de la mucosa intestinal de porc.[6]
A sota es mostren alguns dels disacàrids estranys que contenen 3-O-glucosamina sulfatada (GlcNS(3S,6S)) o un grup amino lliure (GlcNH3+). En condicions fisiològiques, els grups sulfat èster i amida perden protons i atrauen contraions carregats positivament per formar una sal d'heparina. És en aquesta forma que l'heparina se subministra normalment com a anticoagulant.
Una unitat d'heparina (la "Unitat Howell") és una quantitat aproximadament equivalent a 0,002 mg d'heparina pura, que és la quantitat requerida per guardar i mantenir 1mL de fluid de sang de gat durant 24 hores a 0 °C.[7]
L'estructura tridimensional de l'heparina és complicada pel fet que l'àcid idurònic pot estar present en qualsevol de les dues conformacions de baixa energia quan està col·locat internament dins d'un oligosacàrid. L'equilibri conformacional és influenciat per l'estat de sulfatació adjacent de la glucosamina.[8]
Això no obstant, l'estructura de solució de l'heparina dodesacàrida composta només per sis GlcNS(6S)-IdoA(2S) unitats repetides ha estat determinada utilitzant una combinació d'espectroscòpia NMR i tècniques de modelatge molecular.[9] Dos models van ser construïts, un en el qual tot el IdoA(2S) estava en la conformació 2S0 (A i B a sota), i una en el qual estan en la conformació 1C4 (C i D a sota). Tot i així no hi ha cap prova que suggereixi que els canvis entre aquestes conformacions ocorren d'una manera concertada. Aquests models corresponen al codi del banc de dades de proteïna 1HPN.
Estructura tridimensional
A la imatge de sobre:
A = 1HPN (tots els residus IdoA(2S) en conformació 2So)
B = Model A ple de forces de Van der Waals
C = 1HPN (tots els residus IdoA(2S) en conformació 1C4)
D = Model C ple de forces de Van der Waals
En aquests models, l'heparina adopta una conformació helicoidal, la rotació dels grups sulfat s'agrupa a intervals regulars d'aproximadament 17 àngstroms (1,7 nm) en qualsevol costat de l'hèlix helicoidal.
Ús mèdic
L'heparina és un anticoagulant natural produït per basòfils i mastòcits.[10] L'heparina actua com a anticoagulant, prevenint la formació de coàguls i l'extensió dels coàguls existents per la sang. Mentre l'heparina no trenca els coàguls que ja s'han format (a diferència de l'activador del teixit plasminogen), deixa els mecanismes naturals de lisi de coàguls treballar normalment per descompondre els coàguls que encara no s'han format. L'heparina s'usa per a l'anticoagulació en les següents condicions:
L'heparina i els seus derivats (enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) són efectius en la prevenció de trombosis de vena profunda i embòlies pulmonars en pacients en risc,[11][12] però no hi ha proves que un sigui més efectiu que un altre en la prevenció de la mort.[13]
L'heparina s'uneix a l'enzim inhibidor antitrombina (AT) provocant un canvi conformacional que ocasiona la seva activació a través d'un increment de la flexibilitat del seu lloc reactiu del bucle.[14] Llavors, l'AT activada inactiva la trombina i altres proteases involucrades en la coagulació de la sang, més notablement el factor Xa. L'índex d'inactivació d'aquestes proteases per AT pot augmentar fins a 1000 vegades degut a la unió de l'heparina.[15]
L'AT s'uneix a una seqüència específica pentasacàrida sulfatada continguda dins del polímer de l'heparina:
El canvi conformacional en l'AT en l'heparina vinculada intervé en la seva inhibició del factor Xa. Per la inhibició de la trombina, tot i així, la trombina ha d'unir-se també al polímer de l'heparina a un lloc proper al pentasacàrid. La densitat de càrrega altament negativa de l'heparina contribueix a la seva forta interacció electroestàtica amb la trombina. La formació d'un complex ternari entre l'AT, la trombina i l'heparina resulta de la inactivació de la trombina. Per aquesta raó l'activitat de l'heparina contra la trombina depèn de la mida, exigint que el complex ternari tingui com a mínim 18 unitats de sacàrid per a una formació eficient.[16] En canvi, l'activitat de l'antifactor Xa només requereix el lloc d'unió del pentasacàrid.
Estructura química del fondaparinux
Aquesta diferència de mida ha portat al desenvolupament d'heparines de baix pes molecular (LMWHs) i més recentment al fondaparinux com a anticoagulants farmacèutics. L'heparina de baix pes molecular i el fondaparinux apunten més a l'activitat de l'antifactor Xa que a l'activitat de l'antitrombina (IIa), amb el propòsit de facilitar una regulació més subtil de la coagulació i un índex terapèutic millorat. L'estructura química del fondaparinux es mostra a l'esquerra. És un pentasacàrid sintètic, l'estructura química del qual és gairebé idèntica a la seqüència del AT unit al pentasacàrid que pot ser trobat dins de i l'heparina polimèrica i l'heparan sulfat.
Amb l'heparina de baix pes molecular i el fondaparinux, hi ha un risc menor d'osteoporosi i de trombocitopènia induïda per heparina (HIT). Controlant l'APTT tampoc es requereix i en efecte no reflecteix l'efecte de l'anticoagulant, com que l'APTT és insensible a alteracions en el factor Xa.
El danaparoide, una mescla d'heparan sulfat, dermatan sulfat i condroitín sulfat, pot ser utilitzat com a anticoagulant en pacients que han desenvolupat el HIT. Perquè el deparanoide no conté heparina o fragments d'heparina, la reactivitat del danaparoide amb anticossos induïts per heparina es presenta menys d'un 10%.[17]
Els efectes de l'heparina són mesurats al laboratori pel temps parcial de tromboplastina (aPTT), (el temps que triga el plasma sanguini a coagular-se).
Administració
Els detalls de l'administració estan disponibles en les guies de pràctiques clíniques per l'American College of Chest Physicians:[18]
Ajustament de la dosi no basat en el pes de l'heparina
Ajustament de al dosi basat en el pes de l'heparina
La dosi d'heparina pot ser gestionada efectivament utilitzant tècniques com el Sonoclot.
L'heparina es dona parenteralment, ja que es degrada quan es pren per la boca. Pot ser injectada per via intravenosa o subcutània (sota la pell). Les injeccions intramusculars (dins del múscul) s'eviten perquè es poden formar hematomes.
A causa de la seva curta mitjana de vida biològica d'aproximadament una hora, l'heparina s'ha de donar freqüentment o com una infusió contínua. Tot i així, l'ús de l'heparina de baix pes molecular (LMWH) ha permès una dosi d'un cop al dia, no requerint una infusió contínua del medicament. Si es requereix un termini llarg d'anticoagulació, l'heparina normalment s'utilitza només per començar la teràpia d'anticoagulació fins que l'anticoagulant oral warfarina fa efecte.
Efectes adversos
Un efecte secundari seriós és la trombocitopènia induïda per heparina (HIT). La HIT és causada per una reacció immunològica que fa de les plaquetes un objectiu de la resposta immunitària, tenint com a resultat la degradació de plaquetes. Això és el que causa la trombocitopènia. Aquesta condició normalment s'inverteix amb la interrupció, i pot ser evitada amb l'ús d'heparines sintètiques. També hi ha una forma benigna de trombocitopènia associada amb l'ús anticipat de l'heparina, que es resol sense aturar l'heparina.
Hi ha dos efectes secundaris no hemorràgics del tractament de l'heparina. El primer és l'elevació del nivell d'aminotransferases al sèrum, que han sigut recollits en un 80% dels pacients que rebien heparina. Aquesta anormalitat no està associada a la disfunció del fetge, i desapareix després de la interrupció del medicament. L'altra complicació és la hipercalièmia, que ocorre en un 5-10% dels pacients que prenen heparina, i és el resultat de la supressió d'aldosterona induïda per heparina. La hipercalièmia pot aparèixer pocs dies després de l'inici del tractament amb heparina.
Alguns efectes secundaris estranys són l'alopècia i l'osteoporosi amb l'ús crònic.
Com amb molts medicaments, les sobredosis d'heparina poden ser fatals. Al setembre del 2006, l'heparina va rebre publicitat mundial quan tres nadons prematurs van morir després que se'ls administrés erròniament sobredosis d'heparina a l'hospital d'Indianapolis.[19]
Tractament per sobredosi
La protamina sulfat (1 mg per 100 unitats d'heparina que han sigut administrada les últimes 4 hores) ha de fer administrada per contraatacar l'anticoagulant d'heparina.[20]
Història
L'heparina és un dels medicaments més antics estès encara actualment en l'ús mèdic. El seu descobriment l'any 1916 precedeix l'establiment de l'Administració Aliment i Medicament dels EUA, encara que no va entrar en assajos clínics fins al 1935.[21] Al principi va ser aïllada de cèl·lules de fetge caní, d'aquí el seu nom (hepar o "ήπαρ" en grec és fetge). El descobriment de l'heparina pot atribuir-se a les activitats de recerca de dos homes, Jay McLean i William Henry Howell.
El 1916, McLean, un estudiant de medicina de segon curs a la Universitat Johns Hopkins, estava treballant sota l'orientació de Howell investigant preparacions pro-coagulants, quan va aïllar un fosfatat anticoagulant de soluble en greixos. Va ser Howell qui va inventar el terme heparina per a aquest tipus d'anticoagulant soluble en greix el 1918. Al començament dels anys 20, Howell va aïllar un polisacàrid anticoagulant soluble en aigua, el qual també va ser anomenat heparina, tot i que era diferent de les preparacions de fostatat aïllades prèviament. És probable que el treball de McLean canviés el l'enfocament del grup de Howell per a la recerca d'anticoagulants, que eventualment dirigia el descobriment del polisacàrid.
Als anys 30, diversos investigadors estaven investigant l'heparina. Erik Jorpes a l'Institut Karolinska va publicar la seva recerca en l'estructura de l'heparina el 1935,[22] que va fer possible per la companyia sueca Vitrum AB el llançament del primer producte d'heparina per ús intravenós el 1936. Entre els anys 1933 i 1936, els Connaught Medical Research Laboratories, en aquell moment part de la Universitat de Toronto, van perfeccionar una tècnica per produir heparina segura i no tòxica que va poder ser administrada a pacients en una solució de sal. Les primeres proves humanes de l'heparina van començar al maig del 1935, i pel 1937 estava clar que l'heparina de Connaught era segura, fàcilment disponible, i un anticoagulant de sang efectiu. Abans del 1933, l'heparina estava disponible, però en petites quantitats, i era extremadament cara, tòxica i, com a conseqüència, sense valor mèdic.[23]
Per a una discussió completa dels fets que rodegen el descobriment de l'heparina, vegeu Marcum J. (2000).[24]
Ara el líder fabricant de l'heparina és SPL, una companyia que pertany a Oscar Meyer.
Noves oportunitats de desenvolupament de medicina per l'heparina
Com està detallat a la taula de sota, hi ha molt potencial pel desenvolupament d'estructures semblants a l'heparina com a medicaments per tractar una àmplia gamma de malalties, a més del seu ús corrent com a anticoagulants.[25][26]
Redueix l'activació de les cèl·lules i l'acumulació en les vies respiratòries, neutralitza els mediadors i els productes citotòxics cel·lulars, i millora la funció pulmonar en els models animals
Com a resultat de l'efecte de l'heparina en una gran varietat d'estats de malaltia, un nombre de medicaments s'estan desenvolupant amb una estructura molecular idèntica o similar a les trobades dins de parts de la cadena polimèrica de l'heparina.
Molècula del medicament
Efecte del nou medicament comparat amb el de l'heparina
Activitats biològiques
Tetrasacàrid d'heparina
No-anticoagulant, no-immunogènic, actiu oralment
Antial·lèrgic
Polisulfat pentosat
Derivat de les plantes, petita activitat anticoagulant. Antiinflamatori, actiu oralment
Antiinflamatori, andiadhesiu, antimetàstasic
Sulfat fosfomanopentanós
Potent inhibidor de l'activitat de l'heparinasa
Antimetàstasic, antiangiogènic, antiinflamatori
Heparina O-desulfatada químicament seleccionada
Careix d'activitat anticoagulant
Antiinflamatori, antial·lèrgic, antiadhesiu
Tècniques de despolimerització
La despolimerització química o enzimàtica o una combinació de les dues sustenten una vasta majoria de les anàlisis dutes a terme sobre l'estructura i la funció de l'heparina i l'heparan sulfat (HS).
Enzimàtica
Els enzims tradicionalment utilitzats per digerir l'heparina o l'HS són produïts de manera natural pel bacteri de terra Pedobacter heparinus (antigament anomenat Flavobacterium heparinum).[27] Aquest bacteri és capaç d'utilitzar l'heparina i l'HS com la seva font de carboni i de nitrogen. Per tal de fer-ho, produeix una gamma d'enzims com liases, glucuronidases, sulfoesterases i sulfamidases.[28] Aquesta és la liasa que s'ha fet servir principalment pels estudis d'heparina i d'HS. El bacteri produeix tres liases, heparinases I (EC 4.2.2.7), II (sense EC number assignat) i III (EC 4.2.2.8) i cadascun té una especificitat pel substrat diferent com està detallat a sota.[29][30]
Enzim heparinasa
Especificitat pel substrat
Heparinasa I
GlcNS(±6S)-IdoA(2S)
Heparinasa II
GlcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)
GlcNS/Ac(±6S)-GlcA
Heparinasa III
GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (amb una preferència per GlcA
[[Fitxer::UA(2S)-GlcNS(6S).svg|miniatura|UA(2S)-GlcNS(6S(|enllaç=Special:FilePath/:UA(2S)-GlcNS(6S).svg]]
Les liases trenquen l'heparina i el HS per un mecanisme de beta eliminació. Aquesta acció genera una doble unió insaturada entre el C4 i el C5 del residu uronat.[31][32] L'uronat C4-C5 insaturat s'anomena ΔUA o UA. És un cromòfor sensible als UV (absorció màxima a 232 nm) i permet un ritme de digestió d'un enzim per ser seguit a més de proporcionar un mètode convenient per detectar fragments produïts per la digestió enzimàtica.
Química
L'àcid nítric es pot utilitzar la despolimerització química del l'heparina i l'HS. L'àcid nítric es pot ser fet servir a pH 1.5 a un pH més alt de 4. Sota les dues condicions, l'àcid nítric efectua la divisió deaminativa de la cadena.[33]
IdoA(2S)-aMan: L'anhidromanosa pot ser reduïda a un anhidromanitol
Al pH alt (4) i al pH baix (1.5), la divisió deaminativa ocorre entre GlcNS-GlcA i GlcNS-IdoA, tot i ser més lent en el pH més alt. La reacció de deaminació, i per tant la divisió de la cadena, no té en compte la O-sulfatació duta a terme per qualsevol de les unitats monosacàrides.
A baix pH, de la divisió deaminativa en resulta l'alliberació de SO4 inorgànic, i la conversió de GlcNS a anhidromanosa (aMan). El tractament amb àcid nítric a baix pH és un mètode excel·lent per distingir els polisacàrids N-sulfatats com l'heparina i l'HS dels polisacàrids no N-sulfatats com el condroitín sulfat i el dermatan sulfat; el condroitín sulfat i el dermatan sulfat no sent susceptibles a la divisió de l'àcid nítric.
Conservació evolutiva
A més a més dels teixits bovins i porcins procedents de l'heparina farmacèutica comunament extreta, l'heparina també ha sigut extreta i caracteritzada de les següents espècies:
L'activitat biològica de l'heparina dins de les espècies 6-11 no és clara i dona suport a la idea que la funció principal de l'heparina no és l'anticoagulació. Aquestes espècies no tenen un sistema de coagulació de sang similar al que presenten les espècies 1-5. La llista de sobre també demostra com l'heparina ha estat conservada evolutivament amb molècules d'estructura similar produïdes per un ampli rang d'organismes pertanyents a diferents fílums.
Altres usos/informació
El gel d'heparina pot ser utilitzat a vegades per tractar lesions esportives. Se sap que la forma desprotonada de la histamina s'enllaça específicament amb l'heparina.[44] L'emissió d'histamina per part dels mastòcits al lloc del teixit de la ferida contribueix a una resposta inflamatòria. L'ús racional de gels tòpics amb aquest component podia bloquejar l'activitat de la histamina emesa i, per tant, ajudar a reduir la inflamació.
L'heparina adquireix la capacitat d'iniciar l'angiogènesi quan la seva sal de coure és formada. Les molècules lliures de coure són no-angiogèniques.[45][46] En contrast, l'heparina pot inhibir l'angiogènesi quan és administrada en presència de corticoesteroides.[47] Aquest efecte anti-angiogènic és independent de l'activitat anticoagulant de l'heparina.[48]
Els tubs d'assaig, els Vacutainers, i els tubs capil·lars que utilitzen la sal de liti d'heparina (heparina de liti) com a anticoagulant normalment van marcats amb adhesius, punts i etiquetes verdes. L'heparina té com a avantatge respecte a l'EDTA que no afecta els nivells de la majoria dels ions. Això no obstant, s'ha demostrat que els nivells de calci ionitzat poden decréixer si la concentració d'heparina a la sang és massa alta.[49] De la mateixa manera, l'heparina pot interferir en algunes proves immunològiques. Com normalment s'utilitza l'heparina de liti, els nivells de liti d'una persona no poden ser mesurats amb aquests tubs d'assaig; per aquest motiu s'utilitzen els vacutainers etiquetats amb blau cel, que contenen heparina de sodi.
Els oxigenadors de sang recoberts d'heparina també s'utilitzen en cors artificials i pulmons artificials. Entre d'altres, aquests oxigenadors especialitzats estan pensats per proveir una total biocompatibilitat i assegura l'homeòstasi proveint característiques similars a l'endoteli natiu.
Els llocs d'unió del DNA pel RNA polimerasa poden ser ocupats per l'heparina, prevenint la unió de la polimerasa al promotor del DNA. Aquesta propietat és explotada en molts assajos moleculars biològics.
Els procediments de diagnòstic comuns requereixen l'amplificació del PCR del DNA del pacient, que és extret fàcilment dels glòbuls blancs tractats amb heparina. Això representa un problema en potencia, ja que l'heparina pot ser extreta amb el DNA, i s'ha trobat que interfereix en la reacció del PCR a nivells tan baixos com 0.002 U en 50 μL de mescla per la reacció.[50]
L'heparina immobilitzada es pot utilitzar com a lligand amb afinitat en la purificació de proteïnes. El format de l'heparina immobilitzada pot variar àmpliament en superfícies de plàstic recobertes per a propòsits diagnòstics de resina de cromatografia. La major part de tipus immobilitzats d'heparina poden ser utilitzats de tres maneres. La primera d'aquestes és utilitzar l'heparina per seleccionar factors específics de coagulació o els altres tipus de proteïnes amb unió a l'heparina d'una complexa mescla de proteïnes sense llocs d'unió per l'heparina. Llavors les proteïnes específiques poden ser dissociades selectivament de l'heparina amb l'ús de concentracions de sal diferent o utilitzant un gradient de sal. El segon ús és utilitzar l'heparina com un catió intercanviador de gran capacitat. Aquest ús aprofita l'alt nombre de grups sulfat aniònics de l'heparina. Aquests grups capturaran els cations comuns com el Na+ o el Ca2+ en solució. El tercer ús per l'heparina immobilitzada és la purificació específica del grup de RNA i DNA que lliga proteïnes com factors de transcripció i/o virus recoberts de proteïnes. Aquesta metodologia aprofita les propietats similars de l'heparina al RNA i el DNA, per exemple la molècula de sucre carregada negativament.
L'heparina no trenca la fibrina, només prevé la conversió del fibrinogen a fibrina. Només els trombolítics poden trencar un coàgul.
Controvèrsies
Retirada del mercat per contaminació
Al desembre de 2007, la U.S Food and Drug Administration (FDA) va retirar del mercat un carregament d'heparina a causa del creixement de Serratia marcescens en diverses xeringues sense obrir d'aquest producte. El bacteri Serratia marcescens pot conduir a lesions amb risc vital i/o la mort.[51]
El març de 2008, la major retirada del mercat d'heparina va ser anunciada per la FDA degut a la contaminació de l'assortiment d'heparina sense refinar importada de la Xina.[52][53] D'acord amb la FDA, l'heparina contaminada va matar 81 persones als Estats Units. El contaminant va ser identificat com un "sobre-sulfatat" derivatiu del condroitín sulfat, un popular suplement derivat del marisc normalment utilitzat per l'artritis.[54]
Ús en homicidis
El 2006, Petr Zelenka, un infermer de la República Txeca, va administrar deliberadament grans quantitats als pacients, matant-ne 7 i intentant matar-ne 10 més.[55]
Problemes per sobredosi
El 2007, un infermer al Cedars-Sinai Medical Center va donar per error als bessons de 12 dies d'edat de l'actor Dennis Quaid una dosi d'heparina que superava 1000 cops la dosi recomanada per als infants.[56] La sobredosi es va produir suposadament perquè l'etiqueta i el disseny de les versions del producte per als adults i els infants eren semblants. La família Quaid posteriorment va demandar el fabricant, Baxter Healthcare Corp.,[57][58] i va arreglar comptes amb l'hospital per 750.000 $.[59] Abans de l'accident de Quaid, sis nounats al Methodist Hospital a Indianapolis (Indiana) se'ls havia administrat una sobredosi. Tres dels nadons van morir després de l'error.[60]
Al juliol de 2008, una altra parella de bessons nascuts al Christus Spohn Hospital South, un hospital ubicat al Corpus Christi (Texas), van morir després de l'administració d'una sobredosi accidental del medicament. La sobredosi va ser a causa d'un error de mescla a la farmàcia de l'hospital i no estava relacionat amb l'empaquetatge o etiquetatge del producte.[61] Des del juliol e 2008, si les morts van ser degudes a una sobredosi està sota investigació.[62][63]
↑Cox, M.; Nelson D. Lehninger, Principles of Biochemistry. 4. Freeman, 2004, p. 1100. ISBN 0-71674339-6.
↑Linhardt RJ, Gunay NS. «Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins». Sem. Thromb. Hem., 3, 1999, pàg. 5–16. PMID: 10549711.
↑Marcum JA, McKenney JB. et al. «Anticoagulantly active heparin-like molecules from mast cell-deficient mice». Am. J. Physiol., 250, 5a ed., 1986, pàg. H879–888. PMID: 3706560.
↑Nader, HB et al. «Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates?». Braz. J. Med. Biol. Res., 32, 5, 1999, pàg. 529–538. DOI: 10.1590/S0100-879X1999000500005. PMID: 10412563.
↑Guyton, A. C.; Hall, J. E.. Textbook of Medical Physiology. 11. Elsevier Saunders, 2006, p. 464. ISBN 0-7216-0240-1.
↑Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, et al. «Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery». N Engl J Med, 339, 2, 1998, pàg. 80–5. DOI: 10.1056/NEJM199807093390204. PMID: 9654538.
↑Handoll HHG, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ «Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures». Cochrane Database Syst Rev, 4, 2002, pàg. CD000305. DOI: 10.1002/14651858.CD000305.
↑Chuang YJ, Swanson R. et al. «Heparin enhances the specificity of antithrombin for thrombin and factor Xa independent of the reactive center loop sequence. Evidence for an exosite determinant of factor Xa specificity in heparin-activated antithrombin». J. Biol. Chem., 276, 18, 2001, pàg. 14961–14971. DOI: 10.1074/jbc.M011550200. PMID: 11278930.
↑Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, et al. «Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects». Nature, 398, 1999, pàg. 417–422. DOI: 10.1038/18877. PMID: 10201371.
↑Marcum J. «The origin of the dispute over the discovery of heparin». J. Hist. Med. Allied. Sci., 55, 2000, pàg. 37–66. DOI: 10.1093/jhmas/55.1.37. PMID: 10734720.
↑Lever R. and Page C.P. «Novel drug opportunities for heparin». Nat. Rev. Drug Discov., 1, 2, 2002, pàg. 140–148. DOI: 10.1038/nrd724. PMID: 12120095.
↑Coombe D.R. and Kett W.C. «Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights». Cell. Mol. Life Sci., 62, 4, 2005, pàg. 410–424. DOI: 10.1007/s00018-004-4293-7. PMID: 15719168.
↑Shaya D, Tocilj A. et al. «Crystal structure of heparinase II from Pedobacter heparinus and its complex with a disaccharide product». J. Biol. Chem., 281, 22, 2006, pàg. 15525–15535. DOI: 10.1074/jbc.M512055200. PMID: 16565082.
↑Galliher PM, Cooney CL. et al. «Heparinase production by Flavobacterium heparinum». Appl. Environ. Microbiol., 41, 2, 1981, pàg. 360–365. PMID: 7235692.
↑Linhardt RJ, Turnbull JE. et al. «Examination of the substrate specificity of heparin and heparan sulfate lyases». Biochemistry, 29, 10, 1990, pàg. 2611–2617. DOI: 10.1021/bi00462a026. PMID: 2334685.
↑Desai UR, Wang HM. and Linhardt RJ. «Specificity studies on the heparin lyases from Flavobacterium heparinum». Biochemistry, 32, 32, 1993, pàg. 8140–8145. DOI: 10.1021/bi00083a012. PMID: 8347612.
↑Linker A, Hovingh P. «Isolation and characterization of oligosaccharides obtained from heparin by the action of heparinase». Biochemistry, 11, 4, 1972, pàg. 563–568. DOI: 10.1021/bi00754a013. PMID: 5062409.
↑Linhardt RJ, Rice KG. et al. «Mapping and quantification of the major oligosaccharide components of heparin». Biochem. J., 254, 3, 1988, pàg. 781–787. PMID: 3196292.
↑Shively JE, Conrad HE. «Formation of anhydrosugars in the chemical depolymerization of heparin». Biochemistry, 15, 18, 1976, pàg. 3932–3942. DOI: 10.1021/bi00663a005. PMID: 9127.
↑Warda M, Mao W. et al. «Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans.». Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol., 134, 1, 2003, pàg. 189–197. DOI: 10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID: 12524047.
↑Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z. «Comparative studies on the structures of highly-active and relatively-inactive forms of whale heparin». J Biochem (Tokyo), 90, 1, 1981, pàg. 241–246. PMID: 7287679.
↑Warda M, Gouda EM. et al. «Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin». Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol., 136, 4, 2003, pàg. 357–365. DOI: 10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID: 15012907.
↑Bland CE, Ginsburg H. et al. «Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation.». J. Biol. Chem., 257, 15, 1982, pàg. 8661–8666. PMID: 6807978.
↑Linhardt RJ, Ampofo SA. et al. «Isolation and characterization of human heparin». Biochemistry, 31, 49, 1992, pàg. 12441–12445. DOI: 10.1021/bi00164a020. PMID: 1463730.
↑Hovingh P, Linker A. «An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus)». J. Biol. Chem., 257, 16, 1982, pàg. 9840–9844. PMID: 6213614.
↑Pejler G, Danielsson A. et al. «Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides». J. Biol. Chem., 262, 24, 1987, pàg. 11413–11421. PMID: 3624220.
↑Dietrich CP, Paiva JF. et al. «Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low-molecular-weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis». Biochim. Biophys. Acta., 1428, 2–3, 1999, pàg. 273–283. PMID: 10434045.
↑Medeiros GF, Mendes, A. et al. «Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates». Biochim. Biophys. Acta., 1475, 3, 2000, pàg. 287–294. PMID: 10913828.
↑Chuang W, Christ MD, Peng J, Rabenstein DL. «An NMR and molecular modeling study of the site-specific binding of histamine by heparin, chemically-modified heparin, and heparin-derived oligosacchrides». Biochemistry., 39, 2000, pàg. 3542–3555. DOI: 10.1021/bi9926025. PMID: 10736153.
↑Alessandri, G. Raju, K. and Gullino, PM. «Mobilization of capillary endothelium in-vitro induced by effectors of angiogenesis in-vivo». Cancer. Res., 43, 1983, pàg. 1790–1797. PMID: 6187439.
↑Raju, K. Alessandri, G. Ziche, M. and Gullino, PM. «Ceruloplasmin, copper ions, and angiogenesis». J. Natl. Cancer. Inst., 69, 1982, pàg. 1183–1188. PMID: 6182332.
↑Folkman J. and Ingber DE. «Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action». Ann. Surg., 206, 3, 1987, pàg. 374–383. DOI: 10.1097/00000658-198709000-00016. PMID: 2443088.
Josh SussmanLahir30 Desember 1983 (umur 40)PekerjaanAktorTahun aktif2005–sekarang Josh Sussman (lahir 30 Desember 1983) adalah aktor asal Amerika Serikat. Ia dikenal karena perannya sebagai Hugh Normous dalam Wizards of Waverly Place dan perannya sebagai Jacob Ben Israel dalam Glee. Filmografi Warren the Ape (2010-sekarang) - Cecil Greenblatt Glee (2009–sekarang) - Jacob Ben Israel Stay Cool (2009) - Jungle Journalist #2 Wizards of Waverly Place (2008–2009) - Hugh Normous (6 ...
Artikel ini tidak memiliki referensi atau sumber tepercaya sehingga isinya tidak bisa dipastikan. Tolong bantu perbaiki artikel ini dengan menambahkan referensi yang layak. Tulisan tanpa sumber dapat dipertanyakan dan dihapus sewaktu-waktu.Cari sumber: Karya Mukti, Sungai Melayu Rayak, Ketapang – berita · surat kabar · buku · cendekiawan · JSTOR Karya MuktiDesaNegara IndonesiaProvinsiKalimantan BaratKabupatenKetapangKecamatanSungai Melayu RayakKod...
Pour les articles homonymes, voir Baron et Martin. Musée Baron-MartinChâteau construit au début du XVIIIe siècle, ancienne propriété de Louis Stanislas puis du baron Martin.Informations généralesType Musée d'art et d'histoireOuverture 1903Visiteurs par an 8 587 (2019)Site web www.musee-baronmartin.frCollectionsProvenance Dons entre autres d'Edmond Pigalle, petit fils héritier du Baron-MartinNombre d'objets Plus de 475 œuvresLabel Musée de France (2003)BâtimentArticle d...
Marzano di NolaKomuneComune di Marzano di NolaLokasi Marzano di Nola di Provinsi AvellinoNegara ItaliaWilayah CampaniaProvinsiAvellino (AV)Luas[1] • Total4,72 km2 (1,82 sq mi)Ketinggian[2]90 m (300 ft)Populasi (2016)[3] • Total1.680 • Kepadatan360/km2 (920/sq mi)Zona waktuUTC+1 (CET) • Musim panas (DST)UTC+2 (CEST)Kode pos83020Kode area telepon081Situs webhttp://www.comune.marzanodi...
Amerika Serikat padaOlimpiadeBendera Amerika SerikatKode IOCUSAKONKomite Olimpiade & Paralimpiade Amerika SerikatMedali 1.127 907 793 Total 2,827 Penampilan Musim Panas18961900190419081912192019241928193219361948195219561960196419681972197619801984198819921996200020042008201220162020Penampilan Musim Dingin192419281932193619481952195619601964196819721976198019841988199219941998200220062010201420182022Penampilan terkait lainnyaOlimpiade Interkala 1906 Berikut ini adalah daftar pembawa bende...
This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: KLUR – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (March 2024) (Learn how and when to remove this template message) Radio station in Wichita Falls, TexasKLURWichita Falls, TexasBroadcast areaWichita Falls metropolitan areaFrequency99.9 MHzBranding99.9 KLURProg...
Tazkiyatul Muthmainnah Tazkiyatul Muthmainnah (lahir 17 Februari 1979) adalah seorang politikus Indonesia kelahiran Blora.[1] Ia menjabat sebagai anggota Komisi E DPRD Jawa Tengah membidangi soal kesejahteraan rakyat, pendidikan, kesehatan, pemberdayaan perempuan dan perlindungan anak.[2] Ia menjabat sebagai Komisioner Komisi Penyiaran Indonesia Daerah Jawa Tengah,[1] Ketua Fatayat Nahdlatul Ulama Jawa Tengah, dan Ketua Pansus DPRD Jateng dalam penyusunan Raperda Perli...
Questa voce o sezione sull'argomento cantanti non è ancora formattata secondo gli standard. Contribuisci a migliorarla secondo le convenzioni di Wikipedia. Segui i suggerimenti del progetto di riferimento. GiovannaLittle Tony e Giovanna (1973) Nazionalità Italia GenerePop Periodo di attività musicale1967 – in attività EtichettaMeazzi, Ariston Records, Ri-Fi, Drums, Kicco Music, Music Universe a.c.m. Album pubblicati21 Studio21 Modifica dati su Wikidata ...
Adrian Pasdar Adrian Pasdar (lahir 30 April 1965) merupakan seorang aktor berkebangsaan Amerika Serikat. Dia bermain di film utamanya seperti Near Dark, Carlito's Way, dan Mysterious Ways. Dia juga dikenal sebagai Nathan Petrelli dalam serial Heroes. Dia dilahirkan di Pittsfield, Massachusetts. Berkarier di dunia film sejak tahun 1986. Filmografi Tahun Judul Sebagai Sutradara Catatan lain 1986 Top Gun Chipper Tony Scott One line Solarbabies Darstar Alan Johnson Streets of Gold Timmy Boyle Joe...
Konferensi Tingkat Tinggi G7 ke-48Tuan rumah JermanTanggal26–28 Juni 2022TempatSchloss Elmau, Krün, Bavarian AlpsPeserta Kanada Prancis Jerman Italia Jepang Britania Raya Amerika Serikat Uni Eropa Tamu Undangan Argentina India Indonesia Senegal Afrika Selatan Ukraina SebelumnyaKonferensi Tingkat Tinggi G7 ke-47Situs webwww.g7germany.de/g7-enKTT G7 ke-48 diselenggarakan pada tanggal 26-28 Juni 2022 di S...
Indian actress AshwiniAshwiniBornAshwini(1967-07-14)14 July 1967Nellore[1]Died23 September 2012(2012-09-23) (aged 45)Chennai, Tamil Nadu, IndiaYears active1979–2012 Ashwini was an Indian actress, primarily in Telugu, Tamil and Malayalam films. She appeared in more than 100 films in various South Indian languages.[2] Career Ashwini made her debut as a child artiste in Bhakta Dhruva Markandeya and later shared screen space with Balakrishna in Bhale Thammudu, Venkates...
Joint venture Fiat-SollersCompany typeJoint ventureIndustryAutomotiveFounded2006Defunct2011; 13 years ago (2011)SuccessorFord SollersHeadquartersRussiaArea servedRussiaProductsAutomobilesOwnersFiat S.p.A. Sollers JSC Fiat-Sollers (Russian: СП «Соллерс-Fiat») was a joint venture between Fiat S.p.A. and Sollers JSC (formerly Severstal Avto). Each company had a 50% share in the venture, and the product range was determined by Fiat.[1] Overview Vladimir Putin ...
This article has multiple issues. Please help improve it or discuss these issues on the talk page. (Learn how and when to remove these template messages) This article is in list format but may read better as prose. You can help by converting this article, if appropriate. Editing help is available. (December 2016) This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed....
Hundreds of Empire ships were employed by the Government of the United Kingdom.[1] They were acquired from a number of sources: many were built for the government; others obtained from the United States; still others were captured or seized from enemy powers. Empire ships were mostly used during World War II by the Ministry of War Transport (MoWT), which owned the ships but contracted out their management to various shipping lines; however, some ships requisitioned during the Suez Cr...
Портал:Политика Россия Статья из серии Политическая системаРоссии Конституция Российской Федерации Всенародное голосование о принятии Конституции (1993) Внесение поправок: • 2008 • февраль 2014 • июль 2014 • 2020 (общероссийское голосование) Основы конституционного строя Нар�...
Lotto-Belisol 2013GénéralitésÉquipe Lotto DstnyCode UCI LTBStatut UCI ProTeamPays BelgiqueSport Cyclisme sur routeEffectif 28 + 2 stagiairesManager général Marc SergeantPalmarèsNombre de victoires 28Meilleur coureur UCI André Greipel (37e)Classement UCI 18e (UCI World Tour)Lotto-Belisol 2012Lotto-Belisol 2014modifier - modifier le code - modifier Wikidata La saison 2013 de l'équipe cycliste Lotto-Belisol est la deuxième de cette équipe. Préparation de la saison 2013 Sponsors...
Pervaja liga 1996 Competizione Pervaja liga Sport Calcio Edizione 5ª Organizzatore Federazione calcistica della Russia Date dal 7 aprile 1996al 2 novembre 1996 Luogo Russia Partecipanti 22 Formula Girone all'italiana Risultati Vincitore Dinamo-Gazovik Promozioni Dinamo-GazovikŠinnikFakel Voronež Retrocessioni Torpedo ArzamasOkeanZvezda IrkutskMetallurg KrasnojarskČkalovec Statistiche Miglior marcatore Kilasonia (22) Incontri disputati 462 Gol segnati 1 186 (2...
-GlcNS.png)
.png)
-GlcNS(6S).png)
