Enrico Nicola Mancini al barri de la "Petita Itàlia" de Cleveland i es va criar a West Aliquippa, Pensilvania, a prop de Pittsburgh.[5][6] Els seus pares eren immigrants italians.[7]
Als vuit anys, Mancini va començar a aprendre el flautí (piccolo).[8] Després de graduar-se a l'escola secundària Aliquippa el 1942, Mancini va assistir per primera vegada al Carnegie Institute of Technology (actualment Carnegie Mellon University) a Pittsburgh.[9][10]
Les primeres passes en el món de la música les va fer com a integrant de la banda Sons of Italy a Pennsilvània. Durant la postguerra, la música de cinema es va allunyant gradualment de les partitures simfòniques, donant pas a una nova generació de compositors, alguns dels quals procedents de l'anomenada música lleugera i del jazz com és el cas de Henry Mancini. Cap a mitjan dècada del 1950, el gran públic prefereix aquelles cançons senzilles i romàntiques que comencen a sortir a les pel·lícules, cosa que provoca un canvi en l'actitud dels estudis cinematogràfics cap als compositors. Els estudis de Hollywood van aprofitar aquesta nova tendència del públic per demanar als músics composicions rítmiques, alegres, romàntiques i que es poguessin editar fàcilment en un disc.
Així, quan acaba la Segona Guerra Mundial i dins d'aquest nou ambient musical, Mancini entra a treballar als estudis cinematogràfics de la Universal Studios, on arranja, orquestra, supervisa i compon, abordant una àmplia gamma de gèneres, des del de terror fins a la ciència-ficció. Això li dona l'oportunitat d'experimentar sonoritats noves amb diversos instruments.
Malgrat la bona feina que durant sis anys havia desenvolupat, l'acomiaden de la Universal per una reducció de plantilla. És llavors que fa la seva primera feina en solitari en la banda sonora de la pel·lícula Touch of Evil (1957) d'Orson Welles. Poc temps després, coneixerà al director de cinemaBlake Edwards amb el que començarà una relació professional que durarà 30 anys, amb qui farà 28 pel·lícules, guanyarà una gran quantitat de premis i la fama com a compositor de bandes sonores.
El primer treball que fan junts és la pel·lícula Esmorzar amb diamants (1961), adaptació de la novel·la de Truman Capote, que ven més d'un milió de discs i Henry Mancini guanya dos Oscars: a la millor cançóMoon River, interpretada per la mateixa Audrey Hepburn, i a la millor partitura original. A partir d'aquest moment la seva producció és imparable.
