Francisco de Almeida nasqué a Lisboa el 1450 i era fill de Lopo de Almeida, primer comte d'Abrantes, i la seva dona Beatriz da Silva. Fou criat a la cort del rei Alfons V de Portugal, i com era costum entre els homes del seu cercle social, s'uní a l'exèrcit de ben jove, on destacà pel seu esperit militar. Se sap que era un home de confiança de Joan II de Portugal i que va prendre part el 1476 en la batalla de Toro, quan el rei portuguès interferí en la successió de Castella.
El 1505 el rei de Portugal Manuel I el va nomenar virrei de l'Índia portuguesa. Va salpar de Lisboa, amb una flota de vint vaixells, el 25 març de 1505.[2] Una vegada superat el Cap de Bona Esperança va conquerir el sultanat de Kilwa, a la costa de l'actual Tanzània, on va construir una fortalesa. Després atacà i devastà Mombasa (Kenya) i es va apoderar del port de Sofala (Moçambic).
Va arribar a l'Índia i es va establir a Cochin. Des d'allà s'esforçà per contrarestar el poder dels musulmans d'Egipte a l'oceà Índic per així garantir la presència portuguesa. Estava a favor de l'expansió colonial de Portugal, organitzant viatges de descobriment cap a Ceilan i Madagascar. El 3 de febrer de 1509 va derrotar una flota composta per vaixells del Soldanat Mameluc, l'Imperi Otomà i el Sultanat de Gujarat a la batalla de Diu, al nord de Calicut.[3] El mateix any es va convertir en el primer portuguès a atracar a Bombai.
Quan Afonso de Albuquerque va arribar a l'Índia per succeir-lo es va negar a reconèixer les seves credencials i fou empresonat. Després de tres mesos va renunciar al càrrec, alhora que arribava una gran flota de Portugal el novembre de 1509. Almeida s'embarcà cap a Portugal, però morí l'1 de març de 1510 durant una escala, en el camí de tornada, prop de Ciutat del Cap.