Quan tenia 6 anys, va ser promès a Vittoria Colonna, filla del Condotiero Fabrizio Colonna, i el matrimoni es va celebrar el 27 de desembre de 1509 a Ischia. La seva condició de noble per part d'Aragó i Nàpols li va proporcionar el suport de Ferran el Catòlic. El 1512 va dirigir un cos de cavalleria lleugera a la Batalla de Ravenna, on va ser ferit i fet presoner pels francesos. Gràcies a la intervenció d'un dels més destacats generals francesos, l'italià Gian Giacomo Trivulzio, que havia pres part a concertar el seu matrimoni, va poder ser alliberat després del pagament d'un rescat de 6.000 ducats.
Després de la batalla a Bicocca, Colonna va ser nomenat comandant en cap per l'emperador Carles V. D'Àvalos es va sentir en desacord i va marxar cap a Valladolid a demanar explicacions per aquest fet. Carles va persuadir D'Àvalos, durant diverses entrevistes, que Colonna era superior a ell. No obstant això va fer amistat amb l'emperador, fet que sumat a la seva ascendència espanyola, va propiciar que en les següents campanyes fos ell el comandant en cap de les tropes imperials.
Quan Francesc I va envair Itàlia, D'Àvalos va ser l'encarregat per part de l'emperador de repel·lir la invasió. Les dificultats en la seva posició van ser molt grans, ja que la tropa no percebia el seu sou. La tenacitat, paciència i tacte D'Àvalos el va fer triomfar en contra de tots els obstacles. La seva influència sobre les veteranes tropes imperials es va fer notar en el setge de Pavia i la posterior batalla. El gener del 1525 va prendre el lloc avançat francès de Sant Angelo, de manera que tallava la línia de comunicacions entre Milà i Pavia.
El 24 de febrer del 1525, va derrotar i va prendre com a presoner al rei francès Francesc I en un brillant atac a la Batalla de Pavia. L'atac D'Àvalos va ser de notable audàcia: va envoltar la potent cavalleria francesa amb un cos d'exèrcit d'arcabussers i cavalleria lleugera, aconseguint destruir els francesos. Mentrestant, Lannoy i els altres capitans imperials també aconseguien derrotar els francesos en el camp de batalla.
Girolamo Morone, secretari del duc de Milà, creient que D'Àvalos havia estat menyspreat per l'emperador Carles, va convidar el Condotiero que s'unís a una trama per expulsar els espanyols, francesos i alemanys d'Itàlia, prometent-li un tron. Però D'Àvalos va ser lleial a l'emperador i va revelar aquesta conspiració a Carles V, i Morone va ser capturat. Poc després d'aquest succés, a causa de les ferides rebudes, va morir a Milà el 4 de novembre del 1525. No va deixar descendents i el seu títol va passar al seu cosí Alfonso de Ávalos, marquès del Vasto, també distingit general imperial.
.svg){kind=small}
