El 1498 el fill del duc d'Orleans es va convertir en rei de França amb el nom de Lluís XII i va pretendre fer efectives les reclamacions del seu pare sobre Milà, envaint-lo i expulsant a Lluís Sforza el 1499. Aquest domini francès va durar fins al 1513, quan forces suïsses van reposar al fill de Lluís, Maximilià Sforza, al tron. El 1515 els francesos, sota les ordres de Francesc I de França, van vèncer a la batalla de Marignano i capturaren Maximilià, fent efectiva una nova ocupació sobre el ducat. De nou van ser expulsats el 1521, aquesta vegada gràcies a les forces austríaques, i es va coronar al germà de Maximilià, Francesc II Sforza.
Després de la derrota de Francesc I de França a Pavia el 1525 on el capità Joan Aldana el va fer presoner, l'emperador Carles V es va annexionar el ducat. Francesc I, a fi que l'emperador el deixés lliure, va signar el Tractat de Madrid, mitjançant el qual va cedir el Milanesat a Carles V, li va retornar el Franc Comtat i també li va fer la promesa de retornar el Ducat de Borgonya, però un cop passats els Pirineus va dir que aquell acord no era vàlid perquè el va fer sota pressió. L'any 1540 l'emperador va investir el seu fill Felip II de Castella. Finalment, la Pau de Cateau-Cambrésis de 1559 va reconèixer la incorporació del Milanesat a la Monarquia Hispànica.
El 26 de setembre de 1706 les tropes austríaques van ocupar Milà, que va passar a les mans de l'arxiduc. Aquesta situació de domini de facto austríac es va confirmar de iure en el Tractat d'Utrecht, i va ser definitivament ratificat com a possessió dels Habsburg austríacs pel Tractat de Baden l'any 1714.
La restauració va significar el seu retorn a Àustria, encara que aviat fou de nou objectiu del nacionalisme italià, i va ser conquistat pel Regne de Sardenya-Piemont durant les guerres que van dur a la unificació del país.