Va néixer el 15 de desembre de 1949 a Flat Creek (Missouri). Va estudiar a la Universitat Harvard.
És més conegut per la seva actuació en la sèrie Miami Vice en el paper de Sonny Crockett al costat de Philip Michael Thomas. La sèrie va estar en pantalla cinc temporades, entre 1984 i 1989. El 1985 va realitzar una mini sèrie, "The long hot summer" amb un repartiment que va incloure a Jason Robarts, Judith Ivey, Cybill Shepherd i Ava Gardner, remake del "Llarg i càlid estiu" del director Martin Ritt en 1958 amb Paul Newman.
En la dècada de 1990 va protagonitzar la sèrie Nash Bridges.
Va estar casat dues vegades amb Melanie Griffith, amb la qual té una filla, Dakota, fruit de les seves segona unió. Després del seu primer divorci va viure diversos anys amb la també actriu Patti D´Arvanville amb qui va tenir un fill, Jesse. Va tenir una relació amb Barbra Streisand, amb qui va gravar un duet, "Till I Loved You". El 1999 es va casar amb Kelly Phleger, la seva actual esposa, amb qui té tres fills.
Va gravar dos discos: Heartbeat en 1986 i Let It Roll en 1989, amb Bruce Kulick guitarrista de Kiss. Tots dos materials van ser editats pel segell CBS, avui Sony BMG.
↑ 5,05,1Pennanen, Timo. Sisältää hitin - levyt ja esittäjät Suomen musiikkilistoilla vuodesta 1972. 1st. Helsinki: Kustannusosakeyhtiö Otava, 2006, p. 170. ISBN 978-951-1-21053-5.
Hershkovits, David. Don Johnson, in series, 2M Communications Production[s]. New York: St. Martin's Press, 1986. ISBN 0-312-90165-8
Latham, Caroline. Miami Magic: Don Johnson and Philip Michael Thomas, the Inside Story of the Stars of 'Miami Vice' [and of their other television and film work]. New York: Zebra Books, 1985. N.B.: The subtitle given, lacking on the t.p., is from the pbk. book's front cover. ISBN 0-8217-1800-2