Isitt és més coneguda per les seves pel·lícules de comèdia nadalenca, la sèrie Nativity!, de les quals n'ha escrit i dirigit quatre fins ara.[2] Abans d'això, va escriure una adaptació televisiva guanyadora d'un premi BAFTA del llibre de Jacqueline Wilson, The Illustrated Mum,[3]l’obra de teatre The Woman Who Cooked Her Husband, i els llargmetratges Nasty Neighbours[4] i Confetti.
Isitt va estudiar durant dos anys a Coventry Performing Arts. Després de graduar-se el 1985 es va unir a la companyia Cambridge Experimental Theatre i va fer una gira per Europa durant un any interpretant Shakespeare. Després va fundar la companyia Snarling Beasties i va passar els següents 15 anys escrivint, dirigint i interpretant obres de teatre que van portar arreu del món. El 2001, va adaptar The Hundred and One Dalmatians de Dodie Smith per a l'escenari.[5]
Nativity!, el tercer llargmetratge de Isitt, protagonitzat per Martin Freeman, es va estrenar el novembre de 2009. Es va convertir en la pel·lícula independent britànica més reeixida de l'any. La seqüela, Nativity 2: Danger in the Manger, fou protagonitzada per David Tennant. Va ser llançada el novembre de 2012 i també va ser un èxit financer, fent el doble de la quantitat a la taquilla del Regne Unit que l'original. Dues seqüeles més, Nativity 3: Dude, Where's My Donkey? i Nativity Rocks!, es van publicar el 2014 i el 2018 respectivament. Van ser èxits financers, però van rebre crítiques contradictòries de la crítica.[6]
El 2017, Isitt va escriure, dirigir i compondre la música d'una etapa musical basada en la primera pel·lícula de Nativity! amb la seva parella Nicky Ager. Nativity! The Musical va tenir lloc del 20 d'octubre al 6 de gener i va protagonitzar Daniel Boys, Simon Lipkin i Sarah Earnshaw.[7] L'espectacle va tornar per a una segona gira el 2018.[8]Simon Lipkin va tornar al paper principal com el Sr. Poppy, unit a Scott Garnham i Ashleigh Gray.[9] Garnham i Gray per una tercera gira el 2019, amb Scott Paige com a protagonista del còmic del programa. No obstant això, Lipkin va tornar per repetir el seu paper per a la sèrie Hammersmith Apollo del programa.[10] El musical es va presentar al Birmingham Rep durant la temporada de Nadal de 2022, després de ser ajornat inicialment de 2020 i 2021 a causa de la pandèmia de COVID-19.[11]
Els actors Robert Webb i Olivia Colman van criticar públicament la pel·lícula Confetti quan es va estrenar.[17] La parella interpreta un parell de naturistes que planifiquen el seu casament, i afirmen que els van enganyar sobre la quantitat de nuesa que implica la pel·lícula.[18] Webb va dir en una entrevista que Isitt els havia dit que els seus genitals estarien tots pixelats a la pel·lícula final, i fins a la projecció no va saber que aquest no era el cas.[19][20] Colman i Webb van iniciar procediments legals contra el cineasta, però finalment ho van abandonar quan els actors va pensar que era massa tard i que el llarg procés els impediria "fingir que no va passar".[21]