El club va ser fundat el 15 d'abril de 1907 per 14 ex socis del Santa Fe Foot-ball Club, un club que en aquells anys havia desaparegut. El nom original del club fou Club United i adoptà els colors vermell i blanc de l'històric Alumni. Poc temps després canvià el nom per l'actual Club Atlético Unión de Santa Fe.
Començà jugant a la lliga local i el 1913 es va inscriure al Campionat Regional de Rosario. El 1931 es fundà la Liga Santafesina de Fútbol i el club aconseguí el primer campionat. A partir de 1932 el club practica oficialment el basquetbol. El 1940 es va inscriure a l'AFA, començant a participar en la Segunda División de Ascenso.
Equip del 1975, que va realitzar una gran tasca a primera divisió, acabant en 4a posició.
El 1966, després de vèncer el Club Atlético Talleres de Remedios de Escalada, es proclamà campió de segona divisió i ascendí a primera. El 1968 aconsegueix el seu segon ascens a primera divisió, en vèncer el Nueva Chicago per 3 a 0 al darrer partit. Altres ascensos els aconseguí el 1974, el 1989 vencent el seu gran rival Colón de Santa Fe i el 1996, romanent a primera fins al 2003.
La seva millor temporada fou el 1979, on aconseguí el subcampionat argentí, essent derrotat pel River Plate a la final del campionat Nacional.
