L'activitat missionera al nord-oest de Mèxic va ser més tardana que la regió central del país. Des de la primera meitat del segle XVI els franciscans van realitzar alguns intents, i després de la fundació de la ciutat de Durango es va construir el monestir que va esdevenir el centre de la missió que s'estenia fins Califòrnia. A petició del rei Felip III d'Espanya, al consistori del 28 de setembre de 1620 es va decidir l'erecció de la diòcesi de Durango, amb territori pres de la diòcesi de Guadalajara. Era sufragània de l'arquebisbat de Mèxic.
Originalment el territori de la nova diòcesi era immens; comprenia els actuals estats mexicans de Durango, Sinaloa, Sonora, Chihuahua i Califòrnia, així com Nou Mèxic; ; però en teoria la seva jurisdicció arribava fins al Mississipi. Els bisbes havien de viatjar milers de quilòmetres per visitar la diòcesi, per fundar noves esglésies i batejar els molts nadius que es van convertir al cristianisme. Es deu a Ignacio Diez de la Barrera l'establiment del seminari diocesà; en els nombrosos informes de les visites pastorals dels bisbes es va lamentar que els franciscans, als que se'ls donà la tasca d'evangelitzar el nord de la diòcesi, no aprenien la llengua dels indis.
Durant el segle xviii els bisbes es van oposar amb energia i coratge a les disposicions anticlericals del nou govern de Mèxic dirigides al control de l'Església i per limitar la llibertat d'acció. Entre ells es distingeixen el bisbe José Antonio Laureano de Zubiría i Escalante.
El 23 de juny de 1891, en virtut de la butllaIllud in primis del Papa Lleó XIII, cedí una altra porció de territori per a la creació de la diòcesi de Chihuahua i al mateix temps va ser elevada al rang d'arxidiòcesimetropolitana. En 1896 va celebrar-se el primer concili provincial sota la presidència de l'arquebisbe de Santiago de Zubiría i Manzanera.
El seu successor, Francesc de Paula Mendoza i Herrera va tractar en va de defensar la ciutat de les tropes revolucionàries episcopals el 1913: va ser empresonat primer, i després exiliat als Estats Units, des d'on no va poder tornar a entrar al país fins al 1919. Fins i tot el seu successor José María González València també es va haver d'exiliar als Estats Units, d'on va tornar el 1929, per la seva ferma oposició a les lleis anticlericals del govern i de la publicació d'una carta pastoral resistent que el va atraure l'atenció de tota l'Església mexicana. En aquest període de persecució de l'Església mexicana diversos sacerdots de l'arxidiòcesi van ser assassinats.
